诺奖荣耀下的阴影：从RNAi起落看CRISPR落选_医疗健康

2016

10/09

09:51

作者：阿朱

医疗健康

在诺奖公布之前，有潜力获奖的生物医药类发明已经在被媒体疯狂渲染，然而福兮祸所依。从尖端实验室的发明转变成实实在在药物是一个漫长而曲折的过程，甚至有时候，期望越大，失望越大。

曾经，犹如坐在过山车上的RNAi，作为一个荣获诺贝尔奖技术，可谓名利双收，然而并没有什么卵用，迄今为止科学发明并没有转化为实际药物，至少对投资者来说不够快，这就很尴尬了。

在获得诺贝尔奖十年后，RNAi又一次站在了高处：第一个使用RNAi技术沉默发病基因的药物最早将在明年获得联邦的批准。但是，如此缓慢的进度，给其他被过度宣传，广受赞誉的发明敲响了警钟，从强化免疫力的瘤苗，到光遗传学，再到CRISPR基因编辑系统，都是诺奖的竞争者。

“我担保，上帝创造RNAi不仅仅是用来开发药物的，”John Maraganore，Alaylam医药公司的CEO，在剑桥进行RNAi的研究。“我们已经解决了。”

探索始于蛔虫

RNAi的故事始于线虫类。在20世纪早期，一些学者研究基因是如何在小小的蛔虫中表达的，并发现他们可以通过虫子的RNA干扰线虫基因来操控这个过程。科学家Andrew Fire和Craig Mello在Nature发表了一篇重大论文，展示了蛔虫基因可以被沉默。

这对医药界来说是意义非凡的。很多疾病的产生是由于畸形的或者无效的蛋白构象。传统药物大都以从体内清除这种蛋白为目标。相反的，RNAi疗法，在理论上可以完全下调这种机能失调的蛋白产物——通过沉默载有相应的编码基因来实现。令人兴奋的，科学家们开始尝试用Fire和Mello的蛔虫研究来调控哺乳动物细胞。2001年编码终于被破解，使用生物技术把RNAi转化为药物“开启了狂飙式的发展”。

患者，研究员以及最重要的——投资者，都将其视为医药科学的下一个重大突破。然而本宝宝表示还是高兴的太早～

“我认为当大多数人那时不明白他们真正的在兴奋什么，也不明白这个过程会是怎么样的，”Dirk Haussecker，认真跟进了RNAi技术的一个独立分析师。

诺奖的责任

Mello是麻省大学的研究员，Fire当时是斯坦福大学的教授，他们赢得了2006年的诺贝尔奖——据他们首次发表蛔虫研究取得成果后仅仅八年就获得此奖，非常罕见。

随后，这个领域开始爆发。风投已经给RNAi砸了无数美元。现在各大制药商的投资像洪水般涌入——最着名的，默克公司投资11亿刀收购以RNAi研究为主的Sirna医疗公司。

“它让人们兴奋，因为他们猜测高昂的价格意味着过不了多久RNAi将真的会起作用”Haussecker说。

“诺奖就是一把双刃剑，”DougFambrough说，RNAi公司Dicerna医药的CEO，也是Sirna早期的投资人。“我们可以享受这个利益，但是我们也要面对。”

很快，RNAi还需要很长的路要走的事实变得清晰。尤其艰难的是要解决如何把RNAi传递给需要它的细胞。

目前，除了要清除已知的障碍，研究人员还要加速试验，把勉强获得批准的实验室药物加入到临床报批。

“我认为大部分的早期临床试验真的很缺乏考虑，并且大部分做临床试验的人直言他们是第一次，”Mark Kay，斯坦福基因治疗教授。“我相信大部分了解这个领域，通情达理的人都知道，这些临床试验是没有效果的。”

这些没有做过动物实验预测的实验药物在人体中引起了非常危险的副作用。结果表明，这些药物不能被轻易的传送到正确的体内细胞，可能无效或对人有危险。

至2010年，这个领域已然鸡肋。

罗氏，已经在RNAi投资了5亿美元，决定完全退出这个领域。辉瑞和雅培实验室也匆忙撤退。同样的，Alnylam也遇到了低谷，尽管管理层仍然决定继续推进。

“世界都以为我们玩完了”Maraganore说，但是除了失败和低潮，当这些药企失去兴趣时，他并不非常担心。

“大型药企革新很困难——他们确实是，”Maraganore说。大型药商“没有忍耐力和精神来促进RNAi，或者CAR-T（免疫疗法），或者CRISPR之类的技术成为药品类别。”2014年，默克公司放弃了RNAi并出售Sirna，之前市值10亿的生物医药公司，仅卖了1.75亿现金加股票。买家：Alnylam。

革命性技术的新曙光

最近，在获得诺贝尔奖十年之后，RNAi 又开始渐渐加速。

当时有很多的企业从事RNAi，而今仅存少数。但是大型制药商又偷偷返回这个领域：安进公司刚刚与Arrowhead制药达成协议，投入6.47亿开发RNAi治疗心血管疾病。

在投入10亿研发之后，Alnylam最终到达了RNAi药物治疗罕见的，危及生命的，导致蛋白错误折叠的疾病的后期人体实验。

Maraganore非常确信这个药物在明年将赢得FDA的批准，不久的将来位于南波士顿的一个巨型制造工厂就可以破土动工了。这个工厂同时还生产大量其他的药品，用于解决罕见出血性疾病和高胆固醇疾病。

至于今年诺贝尔奖的夺冠热门，小编表示，即使是最靠谱的技术也可能需要几十年的发展才能成熟。比如单克隆抗体，有三位科学家共同获得了1984年的诺贝尔奖，但是直到20年后才被应用于治疗。今天，单克隆抗体市场已经市值数十亿美元，特别是癌症治疗。

光遗传学，一种使用光来调控细胞的技术，以及CRISPR-Cas9基因编辑工具，是今年诺贝尔奖的得奖热门但他们都还处于早期研究。

光遗传学刚刚开始临床一期，用来治疗一种遗传性失明。而CRISPR才刚刚获得临床应用的注册审批。至于RNAi，诺贝尔奖获得者Phil Sharp表示他很希望在病人身上可以有所突破。

Sharp，Alnylam共同创始人，诺贝尔奖获得者，在他展示了RNAi可能在哺乳动物中起作用后15年，于1993年凭借他在70年代对RNA剪接的研究得奖。

如果运用到治疗还需要几年的话，他丝毫不觉得对这种革命性的药物来说是很长的等待。“我已经从事科学研究50年了，所以这看起来不是非常长的时间，”Sharp说。“我不认为这是一个小小的进步——我把这看作是药物转化。”

然而，故事总是带有戏剧性，出来混早晚要还

著名基因疗法开发者Alnylam公司最近再遭重创。公司开发的用于治疗遗传性ATTR淀粉样蛋白病变新药revusiran临床III期研究被爆治疗组患者死亡率过高而被迫中止。受此影响，公司股价暴跌41%，RNAi疗法再受重创。

此次，总部位于麻省坎布里奇的Alnylam公司在声明中表示，其数据分析委员会（DMC）告知管理层，认为这一疗法目前的风险-收益已经严重失衡并建议公司管理层立刻中止这一研究。此次临床研究共有206名患者参与，然而目前已经有18名患者因心脏方面问题而死亡。经过对比，治疗组患者死亡率明显高于对照组患者。但委员会同时也强调目前并不能确定患者死亡的直接原因。Revusiran被认为是公司未来的希望之星，此次结果给了Alnylam一记重击。

公司CEO John Maraganore强调受试者安全第一，因此公司立刻停止了revusiran所有剂量组的治疗并开始分析现有的研究数据分析原因。但他同时强调，目前并不清楚出现这一异常死亡的具体原因。同时，他还表示因为此次研究中的受试者大部分为身体虚弱的老人，这些患者平时需要服用其他多种药物，因此这也为此次原因分析带来困难。