匹兹堡大学医学中心黑科技：十年内将进行第一次人类全眼球移植

几个世纪以来，科学家一直尝试眼球移植手术。早期的试验感觉就像科幻小说之母玛丽·雪莱的日记一样奇幻：把狗的眼球植入老鼠的腹股沟，将老鼠的眼球移植到另一只老鼠的脖子上，将一只羊的眼球拔出，并将它放入另一只山羊眼中。

但可惜的是，从来没有一例成功的活人眼球移植，毕竟眼球的肌肉、血管和复杂的神经网络 直接连接到大脑，谁也没有把握能不出错，已经注定了过去的实验会失败。

现在匹兹堡（Pittsburgh）一个移植外科医生团队的目标是挑战这种悬而未决的情况，他们希望能在十年以后，利用捐献者的眼球，能够恢复受到创伤性眼损伤患者的视力。负责该项目的是匹兹堡大学医学中心（University of Pittsburgh Medical Center）的整形外科医生、研究团队负责人Kia Washington博士。她说，“我希望在10年后，我们将在人类身上做全眼球移植手术。虽然有些人对这种试验非常怀疑，认为是不可能的登月计划。”

国防部对于Kia Washington博士的项目特别感兴趣，是该项目的主要资助者。因为外伤性眼损伤是美国士兵最常见的战斗伤之一，近100万美国人因眼睛受损而影响视力，其中士兵占据了绝大部分。有了捐助者的眼球，相信许多人有一天可以再见光明。

恢复视觉

第一次被报道的动物眼球移植尝试始于19世纪，在第二次世界大战期间达到顶峰，也是由于战争的因素，但结果都不理想。1977年，国家眼科研究所（National Eye Institute）一个特别工作组，在经过深思熟虑的实验室调查后得出结论：全眼球移植不能成功。免疫排斥、血流不足和缺乏神经功能的问题，一直是困扰着试验成功的三大难题。

如果要让移植的眼睛看到，神经连接是必不可少的环节，也是眼球移植的最复杂的部分。视神经将眼睛连接到大脑，是中枢神经系统的一部分，直接连同脑和脊髓。虽然身体其他部位的神经，例如手指或头皮上的神经，受伤后很容易再生，但中枢神经系统不那么有弹性。

Kia Washington博士团队已经开始破解视神经的编码，让眼细胞成功在体外存活，并在动物身上重新生长出来。最近几十年来，移植医学的其他方面取得了巨大进步，包括免疫抑制药物和显微外科技术，也为看似不可能的眼球移植奠定了基础。对于眼球移植的未来，她说，“就像10年、20年前手移植手术一样，存疑很多，配套的技术也不成熟，目前眼球移植也面临同样的难题。”

上个月，该团队研究向前迈出了重要一步，将大鼠眼球移植到另一只大鼠上，成功连接了视神经，器官在两年内一直是健康保持活力的，此成果已经在论文上发表。下一阶段，获得国防部的资助后，团队致力于逐级实现啮齿动物、灵长类动物，最终人的视觉神经恢复。

“这次的大鼠发育（眼球和部分面部移植）模型实验是一个巨大的进步，如果成功地解决神经连接问题，她将是第一个完成这个壮举的外科医生。” Kia Washington的合作者威斯康星大学眼科学和视觉科学教授Rob Nickells表示。

神经的问题

眼球移植的关键是精细的视觉神经，Kia Washington团队需要解决的第一个障碍只是保持神经活着。“眼球一旦从捐献者身上取出，视神经细胞会很快死去。” Nickells说。

在小鼠测试中，Nickells主要关注BAX基因，这是一个协调细胞死亡的关键因素。在2010年，他发现没有这个基因的小鼠在损伤后，甚至几年内都没有损失任何视神经细胞，而在正常小鼠中，所有细胞在三周内死亡。

从那时起，Nickells一直致力于研究基因表达如何影响神经元的生存，而且研究的范围不仅仅是BAX基因。在未来，他计划开始寻找一种可以阻断BAX的药物候选物，理论上可以将其添加到保留供体眼的解决方案中，直到它可以转移到受体中。

第二个障碍是在保持细胞活着之后，需要刺激神经生长。供体神经不能简单地与受体神经残端连接在一起，而是必须从眼睛到大脑神经重新生长。在成年人中，神经细胞缺乏这种生长能力，但哈佛医学院（Harvard Medical School）神经病学教授Zhigang He和Nickells试图扭转这种生长时钟。

“我们需要找到一种方法来重新编码老的神经元，让其成为新的神经元，”他说。 “成年人神经元没有生长能力，我们必须使他们能够再生。”今年1月，Zhigang He和他的团队发表了一篇文章，表明一种新的药物鸡尾酒可以在小鼠身上达到这项目标。该药物能够抑制肿瘤基因表达途径，并允许神经元生长。当研究人员切除大脑外的视神经，神经在28天内重新弥合。

但是老鼠真的能够看到吗？为了验证这个问题，受伤后8周，研究人员向小鼠展示涂有垂直的黑色和白色条纹旋转鼓，正常小鼠跟随条纹自然地转动头部，试验中具有再生神经的小鼠没有反应，表明它们看不到。他意识到恢复视力失败的原因是：新生长的神经与正常神经的关键机制不同：它们缺乏绝缘，所以来自眼睛的电信号在到达大脑之前迅速减少。

很快，Zhigang He意识到这与多发性硬化症患者所遇到神经问题完全相同。所以研究人员给这些相同的小鼠喂食MS药物4-AP，三个小时后再次测试它们，突然，动物开始移动头部响应旋转鼓。盲小鼠可以再次看到了。

看见未来

斯坦福大学（Stanford University ）神经生物学和眼科学副教授Andrew Huberman也乐观预测，10年内在人身上中实现类似的试验完全是可能的。“但我不认为随便把一个最近去世的人的眼球移植到别人身上，受体就会看到。”Huberman说。“这将是一种生物制剂和工程学的结合，例如将供体眼球与神经干细胞组合在一起。”

Huberman表示，如果科学家能够从供体眼睛的干细胞在上生长一个新的视网膜，那么新鲜的视网膜神经元可能更容易生长可以连接到大脑的突起。

无论采用何种方法，都面临着许多挑战。Nickells一直在研究视神经被破坏的小鼠，当神经被切断时，相同的原理是否生效仍然有待观察。Zhigang He的团队已经能够让啮齿动物视神经重新生长最多1厘米。通过比较，人的从眼睛到大脑的距离是一个裂缝，要比这个大很多。

对于Kia Washington来说，接下来的主要工作涉及找到某种非侵入性方式，监测大鼠和灵长类动物中对供体眼的可能性排斥。之前，她不得不利用动物活体检寻找排斥反应，因为这是监测其他种类移植的标准方法。一旦她监测到，她想看看眼睛究竟对标准的免疫抑制药物有何反应。

Washington预测，全眼球移植的第一批人群将是那些面部移植的人群。这些患者当中，许多是盲人，并且不得不服用免疫抑制药物，所以移植眼球的风险低、回报率高。尽管面临障碍，她认为移植是治疗眼损伤的视力丧失的最佳方法，特别是在创伤性环境中，它真能够恢复功能。

来源：动脉网   作者：高道龙