免疫疗法新技术！微针贴片让PD-1抗体治疗更有效

日前，发表在《Nano Letters》上的一项研究中，北卡罗莱纳州立大学和北卡罗来纳大学教堂山分校的生物医学工程科学家们开发一项免疫疗法新技术，使用微针贴片（microneedle patch）直接向黑色素瘤皮肤癌患者呈递药物。动物试验表明，与现有免疫疗法相比，该技术靶向黑色素瘤更为有效。

目前，PD-1抗体是癌症免疫疗法中研究较为成熟的检查点抑制剂，已有两款药物获批上市，拿下了黑色素瘤、肺癌等适应症。去年年底，美国前总统吉米？卡特称，通过联合放疗和PD-1药物（Keytruda）治疗脑中黑色素瘤消失了；本月初，卡特再次发表申明称已停止用药。

参与研发这项新技术的科学家表示，事实上，PD-1抗体治疗癌症也存在很多挑战：首先，抗体通常是注射到血液中，因此很难有效靶向肿瘤部位；其次，过量的抗体会引发副作用，如自身免疫性疾病。

为了解决这一问题，研究人员开发了一种用微针呈递PD-1抗体的贴片，可实现向皮肤肿瘤局部给药。这些微针由生物相容性非常好的透明质酸构成，该研究的通讯作者顾臻教授近两年发表了多篇由此类微针构成的贴片相关的研究成果，其中包括了去年入选《科学》杂志“2015十大科学图片”的智能胰岛素贴片。

这一新成果中，科学家们首先将PD-1抗体与葡萄糖氧化酶一起装入纳米颗粒中，再将纳米颗粒装到微针中，最后将这些微针排列在贴片表面（上图）。使用时，血液会进入微针，血液中的葡萄糖在葡萄糖氧化酶的作用下产生酸，慢慢分解纳米颗粒。随着纳米颗粒逐渐被降解，PD-1抗体即可被释放到肿瘤中。

研究人员在黑色素瘤小鼠模型中测试了该技术，比较了微针贴片注射、将PD-1抗体直接注射到血液中以及将包含PD-1抗体的纳米颗粒直接注射到肿瘤处三种方法的差异。40天后，40%经微针贴片注射的小鼠存活下来，且没有检测到残余的黑色素瘤；而对照组小鼠存活率为零。

此外，研究人员还检测了一种鸡尾酒疗法，即将纳米颗粒中同时填充了PD-1抗体和另一种免疫疗法药物CTLA-4抗体。采用微针贴片治疗40天后，70%的小鼠存活下来，且没有检测到残留的黑色素瘤。

顾臻教授说：“这项新技术创建了一个稳定的、持续的将抗体直接释放到肿瘤部位的方法，它是增强PD-1抗体在肿瘤微环境中保留的有效途径。通过这种持续的定位药物释放途径，我们在一个相对低的剂量下获得了理想的治疗效果，从而降低了引发自身免疫疾病的风险。”

抗癌新技术：纳米终结者

顾臻博士长期致力于智能递药体系的创新研发，去年年底，发表在《Nature Communications》上的一项研究中，其研究小组开发了一种新型的药物呈递技术——“纳米终结者”。

为制作“纳米终结者”，研究人员将大块的液态金属（镓铟合金）放入到含有2种类型聚合配体（polymeric ligands）的溶液中；随后，对混合后的溶液进行超声，让液态金属变成直径约为100纳米的液滴（nanodroplets），溶液中的配体附着在nanodroplets的表面。接下来，将抗癌药doxorubicin（Dox）加入到溶液中，nanodroplets表面的其中一个配体会与Dox结合。然而，将这些负载了药物的nanodroplets从溶液中分离出来，用于疾病治疗。

进入血液后，nanodroplets表面的另一个配体有效地找到癌细胞，使癌细胞表面的受体“抓住”nanodroplets，进而使nanodroplets进入细胞内。随后，癌细胞内更高水平的酸度环境会溶解nanodroplets的“氧化皮肤”，这一过程会释放配体，从而释放Dox进入细胞内。

失去了氧化皮肤和配体后，nanodroplets重新融合到一起，形成更大的金属液滴，从而很容易被诊断技术检测到，帮助医生找到肿瘤的位置。同时，液态金属与癌细胞中的酸性环境继续相互作用，溶解后释放镓离子。有趣的是，这些镓离子能够增强抗癌药物的性能，包括有效性和耐药性。此外，这一过程逐步降解了金属，降低了长期毒性。

事实上，微针贴片最早被用于糖尿病治疗，顾臻研究组近期在《Advanced Materials》也发表了新的成果，他们合成的一种补丁贴片，装满天然β细胞，能分泌所需剂量的胰岛素来控制血糖水平，且没有诱导低血糖的风险。

备注：本文编译自NCSU。

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《Enhanced Cancer Immunotherapy by Microneedle Patch-Assisted Delivery of Anti-PD1 Antibody》

来源：生物探索