Cell、Nature连发：“双抗原”CAR-T系统，精准识别肿瘤！_医疗健康

2016

02/23

10:23

生物探索医疗健康

借助嵌合抗原受体（CARs）或T细胞受体（TCRs），T细胞能够定向杀死癌细胞。然而，因肿瘤特异性单一抗原较为罕见，这一疗法的发展受到了一定的制约。此外，目标抗原在其它组织中也存在时还会引发危及生命的不良反应。

提高治疗用T细胞ON-target活性的一种有效方法是改造它们使其需要识别组合抗原。2月11日，发表在《细胞》杂志上的一项研究中，科学家们工程改造了一种需要组合激活的T细胞回路（circuit）。

在这一回路中，对应其中一个抗原的一种合成Notch受体能够诱导对应第二个抗原的CAR表达。这种双受体AND-gate T细胞（dual-receptor AND-gate T cells）只有在肿瘤细胞同时表达两种抗原的情况下才会被激活。体内实验中，这些T细胞展现出了精准的识别与治疗，能够区分出只拥有单个抗原的非目标肿瘤，且有效清除携带组合抗原的肿瘤。

2月19日，基于《细胞》上的这项研究成果，Nature Reviews Cancer杂志发布的一篇题为“Two antigens are better than one”的文章指出，提高工程T细胞特异性的一个解决途径是设计一种独立于CAR 和TCR通路之外的新受体。

2月11日，发布在《细胞》杂志上的一项研究中，Leonardo Morsut和Kole T. Roybal等人首次设计了一种基于Notch的组装式受体（即SynNotch受体）。随后Roybal等人利用这一平台设计了一个特别的系统。在这一系统中，肿瘤上的一个抗原能够激活T细胞中的SynNotch，从而激活识别肿瘤上第二种抗原的CAR的转录，最终激活T细胞。

研究人员利用Jurkat T细胞设计了一个概念验证试验，经改造的T细胞具有可识别CD19抗原且包含四环素- 反式激活因子（tTa）域的SynNotch受体。tTa域会激活四环素效应元件驱动的CAR（对应抗原为mesothelin）的转录。体外培养中，这些Jurkat细胞只会被同时表达了CD19和mesothelin的肿瘤细胞激活。

随后，研究人员在primary human CD4+ or CD8+ T细胞中设计了相似的系统。在这些细胞中，他们发现包括Gal4 VP64转录激活域的SynNotch受体具有较低的基本转录活性，这一特性在第一抗原不存在时可帮助防止CAR的表达。

这些表达SynNotch–Gal4 VP64的T细胞在癌细胞上对应的“约束条件”是绿色荧光蛋白（GFP）和CD19。体外试验中，只有同时表达GFP 和CD19的K562白血病细胞可激活这些primary T细胞。这两个不同的SynNotch–CAR系统展示出了相似的实验结果。

最终，经工程改造后拥有GFP SynNotch和CD19 CAR的primary 人类T细胞在体内试验中也获得了喜人的结果。免疫功能不全的小鼠被注射了CD19+ Daudi B cell lymphoblastoid细胞，这些细胞均为GFP+。肿瘤形成后，向小鼠注入工程T细胞。结果显示，只有在GFP+肿瘤中，T细胞才表达CD19 CAR。

参考文献

《Two antigens are better than one》

《Engineering Customized Cell Sensing and Response Behaviors Using Synthetic Notch Receptors》

《Precision Tumor Recognition by T Cells With Combinatorial Antigen-Sensing Circuits》

来源：生物探索

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