荣灿生物：发展独立自主知识产权载体技术，开创生物医药新时代

自2020年初全球新型冠肺炎爆发以来， mRNA（信使核糖核酸）新冠疫苗引起全世界的关注。mRNA疫苗打破了传统的灭活、减毒疫苗的免疫激活模式，创新性地利用人体本身细胞生产抗原，以此激活特异免疫响应。mRNA疫苗具有高度有效的保护率，相较于其他创新型疫苗（如：DNA疫苗、病毒载体疫苗）具有更高的安全性，并能迅速更新迭代以应对不断出现的变异毒株。mRNA疫苗的核心技术已逐步成为国家生物安全，国家之间生物技术竞争的焦点。诺贝尔生理学或医学奖获得者托马斯·苏德霍夫认为，“新冠肺炎引发了一场疫苗研发革命，它彻底地改变了生物医药行业研发疫苗的方式。”《麻省理工科技评论》将mRNA疫苗技术评为“2021全球十大突破性技术”。而mRNA疫苗的关键和核心，就是LNP传递技术。

LNP（脂质纳米粒）是目前广泛采用的一种核酸递送载体，通常由可电离脂质加上另外多种脂质组成。LNP可以有效包裹和保护核酸在到达靶点前维持稳定，同时能帮助其进入细胞，并在到达溶酶体前将有效成分释放，让核酸药物实现一键通关。目前核心专利为加拿大公司Arbutus所有。

专利对LNP的保护主要有3个方面：首先是保护LNP中阳离子脂质体的化学结构，这也是LNP专利的核心；其次是保护LNP中阳离子脂质体与其他组分之间的构成比例，包括不同脂质之间的比例以及阳离子脂质体与mRNA的配比；最后专利还对LNP的用途提供保护。LNP与新化合物分子类似，专利保护期也是20年。

企业如果在没有获得授权的情况下使用现有的LNP技术，则需要发起专利挑战或者在专利保护的具体范围上做文章。但这一专利保护同样有新颖性和实用性两方面的要求。新颖性主要涉及阳离子脂质体的化学结构，载体组分等；实用性则体现在LNP性能上，如理化性质、传递效率、安全性、给药途径等方面。

对此，上海交通大学药学院教授章雪晴博士表示，目前利用这样的方式绕开专利的可能性已经越来越小。 章博士同时也是荣灿生物和上海交通大学药学院院企联合实验室的负责人。“从国外趋势看，阳离子脂质体发明人对与其发明相关的组分配方、应用场景、给药方式等，构筑的专利墙已经越来越严密，其他人很难再利用别人发现的阳离子脂质体获得新的应用专利。”在章雪晴博士看来，企业要想摆脱现有的LNP专利限制，只有完全原创这条道路可以选择，即寻找全新的阳离子脂质体结构及其组分配方。但实现这一过程并不容易。

章雪晴博士从博士阶段就开始从事阳离子脂质体及LNP相关的研究，至今已有十多年，但其坦言，期间收获的能让自己十分满意的LNP也只有少数几个，如在美国已经获得PCT专利的G0-C14。她提到，其中的难点在于一个“优秀”的LNP需要同时满足多个条件。

其中有些条件不满足是一票否决的，如安全性。“具备安全性是LNP筛选的首要条件，其不能对器官或细胞造成损伤，也不能影响到器官的功能，同时还要有足够的安全使用窗口。”章雪晴博士说。

而有些条件则需要像天平那样，小心维持好各种理化性质的平衡。章雪晴博士举了例子，如阳离子脂质体的PKa值不能太大也不能太小，需要能让LNP在体液环境中呈电中性，在进入细胞的过程中呈正电性，只有这样核酸才能够被顺利递送到细胞内；LNP的融膜性也类似，不是越高越好，如果LNP特别容易进入细胞，对细胞的刺激过于强烈，就可能会对细胞膜造成破坏，产生细胞毒性。LNP需要考虑多方面因素的平衡及相互影响。

还有些因素，则是LNP成为“优等生”的加分项。如：可靶向于特定器官或细胞，这样就能将治疗药物带到目的位点发挥作用，既提高靶器官的药物浓度又能降低毒副作用；或者与抗原呈递细胞有特别的亲和力，这样就能提高疫苗的免疫效率。此外，还有一些LNP能适用于多种给药途径或在完成使命后能被迅速降解，这些都是加分项。

在实际研究中，要找到一个LNP满足上述条件，则需要大量的工作积累。寻找一个新的LNP，可能需要筛选几百上千种的阳离子脂质，之后还要尝试几千甚至上万种不同的配方，这一过程通常需要耗费数年的时间，可谓万里挑一。

章雪晴博士提到，有些脂质纳米粒LNP在细胞上表现不错，但是在动物实验中不尽人意；有些转染效率不错，毒性却比较大；有时好不容易找到了递送效果和安全性兼具的LNP，但可能又只适合肌肉注射，不适合局部如肺部给药。这些都是很常见的问题。

所以她建议核酸药物研发企业要在LNP方面提早布局，才不会受制于人或卷入官司纠纷。

以章雪晴博士作为技术领衔人的荣灿生物，核心团队成员在公司成立以前就在LNP载体研发方面有十几年的积累，团队2018年组建后，又一直继续从事LNP载体工业化研发，4年时间在动物及细胞试验中尝试了数千种的LNP，最终从中获得了数个结构新颖的阳离子脂质化合物，以及安全性和传递效率都较好的LNP。没有长时间科研投入和技术积累，即使是一些国际生物医药巨头，至今也没有自己的载体技术。

另外，企业要尽量根据不同的应用场景研发多个LNP品种，并为这些LNP构筑足够坚实的专利保护墙。她亦提到荣灿目前获得的LNP专利已全面涵盖阳离子脂质体结构、LNP组成及其应用场景三个方面。 

“我们会把LNP最有价值的应用部分先保护起来，之后再不断向外扩充，尤其是现在还没有被重视的应用场景，荣灿的经肺给药LNP专利就是这样一个例子。”章雪晴博士说，“把自己的专利保护好了，假使有一天其他人要来挑战，我们也不用担心了。只有真正拥有独立自主知识产权的LNP载体核心技术，中国的mRNA药物研发才能走向世界，真正面对欧美同行的竞争。国际化也是荣灿生物的发展目标和方向。”

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