2013年中国1.1类新药研发进展

《中国1.1类新药研发进展》是疑夕原创并发表于博客中的系列文章，旨在让更多业内或业外的朋友了解中国创新药物研发。中国药物研发没有政府、企业吹嘘得那么神奇，也不像某些业内人那样批评得简直一无是处，它只是刚刚参与这场游戏，难免有些手足无措。由于中国信息透明度很低，目前尚无法有效获取在研药物详细信息，文中所列是我从各地搜集起来，或者根据网友提供的信息，或者结合专业知识猜测，不敢保证全部正确，特别是标注“？”的部分信息。我之前的月报中可能某些信息有误，或者遗漏了部分信息，都以这篇年报为准，如果以后发现错误之处，也只在博客中的这篇文章中更正，对于转载至他处的，我概不负责。另外，由于11月份无1.1类新药申报或批准，因此当月无月报，12月份包含在这篇年报中，不再单独列出。由于新药数量很多，不逐个点评，只归纳其中重点。

2013年共4个1.1类新药获批上市，5个1.1类新药完成临床试验申报生产，29个1.1类新药获得临床批件，39个1.1类新药申报临床。其中恒瑞4个报临床、4个批临床，豪森1个报临床、4个批临床、1个报生产、1个批生产，轩竹2个报临床、2个批临床。

2013年CFDA批准了4个1.1类新药，分别是阿德福韦酯、海姆泊芬、帕拉米韦、吗啉硝唑。阿德福韦酯、帕拉米韦三水合物都不算原创新药，海姆泊芬适应症小而市场有限。吗啉硝唑是江苏豪森上市的第一个1.1类新药，属于硝基咪唑类抗菌药，主要用于妇科感染，虽然之前有多个同类品种如甲硝唑、替硝唑、奥硝唑、左奥硝唑等，凭借1.1的地位还是有可能拿下不错市场的。另外业内期盼已久的阿帕替尼年内没能上市，该药是2011年8月报生产，已经超过其他1.1新药一般27个月的审批耗时。

2013年完成临床试验、申报生产的1.1类新药有托伐普坦、氟马替尼、西达本胺、赛米司酮、奈诺沙星5个，托伐普坦、赛米司酮、奈诺沙星都是针对老靶点。氟马替尼是伊马替尼类似物（Bcr-Abl抑制剂），用于治疗慢性粒细胞白血病，如果获批就是国产格列卫，价格估计会比印度产的仿制药贵。西达本胺是HDAC抑制剂，目前申报的适应症是非霍奇金淋巴瘤，而非小细胞肺癌、乳腺癌两个适应症则分别处于II期、I期，HDAC目前是国际热门靶点，因为与表观遗传有关。

接下来就是申报临床、批准临床的了，药物数量非常多，先说酪氨酸激酶抑制剂，也就是替尼类药物。据我之前《国内在研小分子靶向抗癌药汇总》一文的统计，加上12月份申报的哌罗替尼，我国自主研发进行临床试验的该类药物已有32个，美国FDA已经批准了22个该类药物（参考《替尼类药物汇总：替尼类药物研发已进入尾声》），国外也已经渐渐冷下来，特别提醒中国药企谨慎进入。

2013年申报、批准进入临床的9个酪氨酸激酶抑制剂中，江苏先声的他菲替尼、卡南吉的CM082都是VEGFR/PDGFR/c-Kit抑制剂，用于治疗肾癌、肝癌等；哈尔滨誉衡的美迪替尼是Bcr-Abl/PDGFR/c-Kit/Src抑制剂，用于治疗慢性粒细胞白血病，比豪森的氟马替尼慢了几年；和记黄埔的沃利替尼（volitinib）是c-Met抑制剂，用于治疗肺癌、胃癌；豪森的氟卓替尼是ALK抑制剂，用于治疗肺癌，ALK突变在中国高于国外，该药结构应该是仿照crizotinib、LDK-378而来；深圳微芯的西奥罗尼（chiauranib）是Auroa B/VEGFR/CSF-1R抑制剂，目前在研的有多个肿瘤适应症；峡江和美的Hemay022是HER2抑制剂，用于治疗乳腺癌；广东东阳光的宁格替尼是c-Met/VEGFR抑制剂；杭州艾森的艾维替尼靶点未知；另外海南海灵的Hemay102可能也是酪氨酸激酶抑制剂。

在其他抗癌药物中替莫唑胺酯是烷化剂，莎巴比星应该是多柔比星类似物，吉马替康、迪安替康钠应该都是喜树碱衍生物，这些都是经典的化疗药物，要筛选出新品种不太容易。值得关注的是恒瑞的Hedgehog通路抑制剂环咪德吉，去年Vismodegib被FDA批准用于基底细胞癌（三大皮肤癌之一）。乌咪德吉是PI3K/mTOR双重抑制剂，这条信号通路是2013年最热门的小分子靶点，但该药据说已失败。豪森的卡呋色替是PLK抑制剂，Boehringer Ingelheim的同类药物volasertib于2013年9月获得FDA的突破性药物资格。另外亚盛的APG-1387、内蒙古奇特生物的安替安吉肽也是针对新靶点的。

再来说II型糖尿病，这是近年热门程度仅次于肿瘤的一个适应症，不过由于竞争太激烈，新药市场迅速恶化，一度被看好的卡格列净可能也成不了重磅（EvaluatePharma预测该药五年后美国销售额才4.91亿美元），Bristol-Myers Squibb已率先放弃糖尿病药物研发，将已有的糖尿病业务以41亿美元转让给AstraZeneca。

今年申报的II型糖尿病药物主要是DPP-4抑制剂，包括山东轩竹的依格列汀、山东绿叶的艾格列汀、重庆复创的复格列汀。国外上市的有维格列汀、西格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀、吉米格列汀、替格列汀，都正在或已经注册进入中国，国内最早申报的是恒瑞的瑞格列汀（2009年）、豪森的贝格列汀（2010年），现在只等着看CFDA怎么办，堆积如山的同类品种。目前国外已做到一周口服一次，如Merck的omarigliptin （III期）、Takeda的trelagliptin （III期），我坚信国内是没有这水平的。复兴医药将复格列汀的国外权益以1.95亿欧元的高价卖给了小公司Σellas，但却将国内权益以2500万人民币的低价转让给信立泰，给人一种爱国好青年的感觉。

重庆富进、派格生物分别报了一个GLP-1类似物，这与DPP-4是同样热门的靶点，作用机制也比较相近，DPP-4就是使GLP-1失活的酶。已上市的GLP-1类似物有艾塞那肽（2次/天）、利拉鲁肽（1次/天）、利西拉肽（1次/天），而在研的主要是超长效的，如albiglutide（1次/周）、dulaglutide（1次/周），GLP-1/GIP双靶点如RG7697则是最新的。国内的两个是什么成色我不太清楚，如果是一周注射一次的就牛逼了。

比较新的降糖靶点是SGLT2抑制剂、GPR40激动剂，恒瑞的恒格列净、呋格列泛就是，恒瑞的跟进速度是其他企业望尘莫及的。先说SGLT2抑制剂这个靶点，通过抑制肾小管葡萄糖重吸收而将血糖排入尿液，几乎转眼之间各大企业的同类药物全进III期了，如canagliflozin、dapagliflozin、empagliflozin、ertugliflozin、ipragliflozin、luseogliflozin。虽然竞争很激烈，恒瑞的恒格列净如果能抢在外企同类药物大规模进入中国之前上市，前景是非常不错的。

12月27日，Takeda宣布GPR40激动剂fasiglifam （TAK-875）的III期临床试验失败，原因是肝损伤，对恒瑞来说是个好消息也是个坏消息，呋格列泛未来如何看恒瑞的临床研发能力，能否早期确定呋格列泛是否存在类似的肝毒性。另外华领医药的glucokinase激活剂HMS5552也是新靶点，国外进入后期临床研究的不多，风险比较大。

除了肿瘤、糖尿病，在研的主要都是一些经典靶点，如泰瑞米特钠、阿兹夫定、泰乐地平、瑞马唑仑、EVT201、美索舒利、安纳拉唑钠、阿齐沙坦醇铵、TPN729MA、安舒法辛、头孢他美、普瑞巴肽、帕拉德福韦、吡拉格雷钠等，这些药物上市后难免要与仿制药同台竞争，有点掉身价，但针对的都是大适应症，因此做得好的话还是能赚钱的。

来源：新浪博客