提前交卷！治疗头颈癌的免疫疗法临床试验解析

如果说把抗癌斗争，比作是在破解一个魔方，那头颈癌这个魔方的凌乱程度，绝对让人气到抓狂。

口、鼻、咽、喉加上鼻窦和唾液腺，单单肿瘤所在的部位就这么多，治疗起来多麻烦？头面部的特殊性往往让手术非常困难，再加上极易复发转移的特点，简直就是打不死的小强嘛。

抗击头颈癌，就因此一度经历了二十年不见进展的黑暗。面对这种困局，任何突破都是来之不易，值得庆祝的。但恐怕没有人敢想，这种令人欢欣鼓舞的成功，还能快马加鞭，提前问世吧？

2016年初，PD-1抑制剂纳武利尤单抗的CheckMate-141研究，就是这样一个表现太出色数据太好，提前取得成功的突破。头颈癌的治疗格局，也从此开始了滚滚向前的进程。

但是免疫治疗这次里程碑式的胜利，背后的学问可相当深。不吃透这些学问，就照葫芦画瓢，那肯定画不好。今天，奇点糕就带大家好好学学。

为什么早吹响终场哨？

“数据太好，提前终止”，对于CheckMate-141研究的这一点，估计有不少读者早就疑惑了，临床试验，还可以提前终止吗？

当然可以，不过要想把这背后的学问解释清楚，我们就得从头说起，从试验的设计开始解释。

说试验设计，首先就得提到入组患者的问题。CheckMate-141研究入组患者的定义，是在“既往含有铂类药物方案治疗期间，或治疗结束后6个月内，出现病情进展”的复发转移性头颈鳞癌患者。

要注意，“既往含铂类药物治疗”，涵盖了很多种情况，不仅包括病情在复发转移期的患者，还包括在原发癌症的根治性治疗、辅助/新辅助性治疗阶段，使用含铂类药物治疗方案的患者。

也就是说，这并不是一项简单的“头颈癌二线治疗”的临床研究。

患者入组之后会按照2:1的比例，分到纳武利尤单抗治疗组（剂量3mg/kg）和研究者选择的疗法（IC）组，后者是指研究者根据患者状况，从甲氨蝶呤、多西他赛、西妥昔单抗中选择其一作单药治疗。

研究的主要终点，则是患者总体生存期（OS）。2015年12月18日，CheckMate-141研究达到了期中分析（Interim Analysis）的节点，这时距离患者入组结束，也只有四个月而已，称得上是提前进行的大考。

纳武利尤单抗交出的答卷，绝对足够漂亮。

在总体生存期上，纳武利尤单抗组的7.5个月优于IC组的5.1个月，患者1年生存率36%对16.6%，死亡风险下降了30%，客观缓解率上，纳武利尤单抗组也以13.3%对5.8%胜出。

而治疗安全性方面，纳武利尤单抗组总体不良事件（AEs）的发生比例不仅更低，3-4级严重不良事件的发生率，更是只有IC组的大约1/3（13.1%对35.1%）。

疗效更好还更安全，一场完胜足以让免疫治疗鸣金收兵，提前终止研究了[1]。

等等，似乎奇点糕漏掉了一个问题：达到“期中分析”的节点是怎么一回事？为什么说它是提前进行的大考呢？

这个期中分析，正是CheckMate-141研究能够提前终止的关键所在。

很多临床试验往往早在设计阶段，就会预设期中分析，根据治疗方案的疗效、患者人数等因素，在一个预定的时间点，由独立的数据监测委员会来分析积累的数据，判定是否终止研究。

因为有些时候，不终止研究是不公平的。例如2017年，一项新辅助治疗黑色素瘤的临床II期试验，只入组了原定患者人数的四分之一就终止了，因为研究者发现，新疗法组患者的PFS时间，差不多是对照组原有疗法的8倍[2]……

疗效差异这么大，再把患者安排到对照组可不行，不过这个例子还算是“意外之喜”。像CheckMate-141研究的期中分析，就是在试验设计阶段分析各种因素，精确估计出来的了。

CheckMate-141研究以OS作为主要终点，那么数据就是随着治疗组和对照组的患者死亡积累的。研究预设期中分析时设定，当死亡事件发生到预计总数75%的时候，就可以来判定结果，而结果就是上面提到的大成功。

CheckMate-141研究的成功，当然还不止这一个提前进行的期末考。

在2018年美国癌症研究协会（AACR）年会上，这项研究的2年随访数据也被公布：纳武利尤单抗治疗组患者的2年生存率达到16.9%，几乎是对照组6%的三倍，时间的推移，丝毫不减弱获益的趋势[3]！

免疫治疗长效获益的特点，算是展现得淋漓尽致，那么它的另外一个独特之处——无差别打击式的让不同特征患者广泛获益，又体现得怎么样呢？

后劲惊人的“无差别打击”

用的是PD-1抑制剂，那最先想到的，肯定是患者肿瘤PD-L1表达的区别。

CheckMate-141研究中，纳武利尤单抗治疗组PD-L1阳性的患者，死亡风险降低了45%，获益相当明显。而阴性患者也同样有生存获益，死亡风险降低了27%。

而且，在PD-L1阳性和阴性患者当中，都有患者达到完全缓解[4]。说到完全缓解，会不会有很多人仍然认为，只有少数达到完全或部分缓解的患者，才是能从免疫治疗中获益的幸运儿？

只看缓解患者，其实是不够的。在今年的中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会上，CheckMate-141研究基于患者最佳治疗应答（Best Overall Response, BOR）的亚组分析数据首次被公布。

纳武利尤单抗治疗组达到完全/部分缓解的患者，2年生存率是74.8%，甩了对照组的16.7%一大截。达到缓解，持续获益，长期生存，这是毋庸置疑的。

但在纳武利尤单抗治疗后病情稳定（SD）的患者，其实也是有长期生存获益的，下面这张图的数据可以看出，病情稳定患者的18个月和2年生存率都更好，死亡风险也下降了46%！

按PD-L1表达进行亚组分析，基于患者的BOR情况预测疗效，这些可以被算作免疫治疗时代的“通用操作”。在这些方面，纳武利尤单抗都体现了像在肺癌二线治疗中一样，普遍获益，时间持久的特点。

但头颈癌治疗，也有一些专属的特殊情况。比如与头颈癌发病关系密切的人乳头状瘤病毒，也就是HPV感染对免疫治疗，会有怎么样的影响呢？

这里要先说历史数据。在放化疗时代，有大量的研究显示，HPV阳性的患者对放化疗的敏感性更高，预后也更好，而HPV阴性的患者往往生存期更短。

科学界的过往观点认为，这种预后差异，可能和病毒感染激活了部分患者的免疫应答有关[5]。看来破解HPV阴性患者预后差，肯定少不了给免疫松绑。让PD-1抑制剂来松绑，肯定比两面三刀的病毒强多了吧？

在CheckMate-141研究当中，HPV阳性和阴性患者，死亡风险的下降幅度基本是一样的，生存率曲线的变化趋势，也体现了相似的持久获益、长期生存的特点。

因此，纳武利尤单抗真正帮到了HPV阴性的头颈癌患者。至于HPV感染对免疫逃逸、癌细胞肿瘤突变负荷（TMB）的复杂影响，那还真得更多的研究来解谜。

而患者的过往治疗用药，比如用没用过西妥昔单抗，并不会成为免疫治疗的拦路虎。CheckMate-141研究中，60%的患者此前用过西妥昔单抗，但他们的获益是与整体人群一致的。

最后一个问题，就是老生常谈的亚洲患者情况。CheckMate-141研究中入组的亚洲患者，死亡风险下降了50%，与整体人群获益一致[6]，看来免疫治疗到中国，也不会水土不服。

这也可以从纳武利尤单抗获批后，真实世界中的使用经验得到证实。从一项日本研究报告的数据来看，在用于复发或难治性头颈癌患者时，纳武利尤单抗治疗患者的1年生存率，甚至达到了60%[7]！

永永远远的擦亮眼

免疫治疗的强悍，相信大家都看明白了。但在现实中使用这个利器，有时候还真需要一双火眼金睛。

举个例子吧，用了免疫治疗，不是所有肿瘤都会乖乖缩小的，有时候它们甚至是不退反进。那这时候出现的到底是假性进展（Pseudo-progression）、还是真的病情进展，甚至超进展（Hyperprogression, HPD）呢？

先说假性进展的问题。临床上对抗癌新药的疗效评价，往往是只看影像学上的肿瘤体积，但肿瘤的体积，却并不是只由癌细胞数量决定的。

假如浸润进来奋勇杀敌的免疫细胞们太多，把肿瘤“撑大了”，患者就有可能被误判成了病情进展，但其实这样的患者，大多是能从免疫治疗中获益的。

还好，假性进展在临床上毕竟还是相当少见，CheckMate-141研究中就仅有1.3%，仔细鉴别与癌症相关的症状和患者表现，一般不难区分。

而免疫治疗导致肿瘤加速生长出现的超进展，可就棘手得多了，目前还缺少有效预测的手段，应对也只能是更换治疗方案。头颈癌免疫治疗超进展的发生率虽然不高，但也不能大意。

一入免疫深似海，背后学问很惊人啊。但在免疫治疗时代，还真得有学无止境的精神，因为知识更新速度太快了。比如近期，加州大学圣迭戈分校的华人科学家团队就发现，CTLA-4抑制剂，可能在治疗与吸烟相关的头颈癌上大有可为[12]。

而CheckMate-141这样的胜利，让治疗头颈癌的适应症步入中国之后，PD-1抑制剂治疗的车轮也在不断前行，从复发/难治性患者到步入一线治疗，从晚期治疗到早期辅助和新辅助治疗，继续贯穿整个头颈癌治疗的全过程。

来源：奇点网   作者：应雨妍