类风湿关节炎药物的破局

K.D.夫人43岁，她是一位妻子，也是两个孩子的母亲。每天晚上睡觉的时候，她都会频繁地从床的一边移动到另一边，因为保持一边睡觉超过半小时，她的肩膀就会变得十分僵硬和酸痛。到了第二天早上，她通常会非常小心地起床，因为她的膝盖和关节在早晨会格外僵硬。由于手指灵活性因畸形而受损，她只能用预先准备好的零食包配三明治给孩子当早餐，用刷子洗头，穿不需要太多扣子的衣服……总之，所有在我们看来再正常不过的事情，K.D.夫人都要选择简单易行的操作方式，因为她是一个罹患10年严重类风湿关节炎的患者。

类风湿关节炎是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的自身免疫疾病，全世界范围内，约有1%的成年人会受到它的影响。这种病主要危及关节膜、软骨组织和骨骼，导致关节损坏、疼痛和变形，由于其致残率高、危害性大，因此在医学上被称为“不死的癌症”。

幸运的是，在过去的几十年间，得益于医学和科技的进步，类风湿关节炎的治疗已取得巨大的进步。今天，药明康德内容团队将带您回顾下，人类是如何一步一步改变了类风湿关节炎的治疗。

被当“痛风”好多年

历史上关于类风湿关节炎的记载有很多，在古希腊医生的着作和文艺复兴时期的一些画作中，都有类似于类风湿关节炎症状的描述。现代医学公认的最早描述始于两百多年以前。1800年，法国一名28岁的住院医师兰德雷·博韦（Landré-Beauvais）在论文中提到，他观察并治疗了一些在当时无法用已知疾病来解释的严重关节疼痛的患者，这些病主要发生在穷人中，而且女性患者居多。尽管意识到了这种差别，兰德雷还是将类风湿关节炎归为原发性痛风，不过他鼓励相关研究人员对这种疾病做进一步研究。

接下来的几十年内，类风湿关节炎一直被当作痛风对待。19世纪中后期，英国医生阿尔弗雷德·加罗德（Alfred Garrod）观察到，痛风病人的血液中尿酸过量，而其他关节炎病人血液中并没有这种现象，这一发现将关节炎和痛风彻底区分了开来，类风湿关节炎也开始作为一种独立的疾病而存在。不过对于这种疾病的命名，当时并没有统一的标准。在类风湿关节炎被发现后的九十年里，科学家们先后用过十几个术语来描述它。直到1890年，阿尔弗雷德的第四个儿子阿奇博尔德·加罗德（Archibald Garrod）才创造了Rheumatoid Arthritis这个词，并被沿用至今。

“歪打正着”的黄金疗法

在医学不发达的年代，由于对病因不了解，类风湿关节炎的治疗走了很多弯路，放血、节食、休克疗法等很多在今天看来不可思议的做法都曾被用于治疗类风湿关节炎。不过，并非所有不正确的认识都会产生错误的结果。

20世纪初期，许多医生认为结核病是造成包括类风湿关节炎在内的许多慢性病的原因，因为两者的很多症状（如贫血、白细胞增多等）比较相似，这使科学家们认为一些对结核病有价值的治疗方法可以来治疗类风湿关节炎。当时金盐在结核病、关节炎的治疗中已表现出良好的效果，所以科学家们认为用黄金来治疗类风湿关节炎是个不错的选择。虽然把类风湿关节炎的病因归于结核病显然是不正确的，但是这种错误的推理却产生了“歪打正着”的效果。

20世纪20年代末，金盐治疗类风湿性关节炎的做法开始在欧洲迅速传播。许多科学家发现金盐在类风湿性关节炎中效果良好，很多患者对这种治疗有反应。法国风湿病学家雅克·弗雷斯蒂埃（Jacques Forestier）在1932年发表的文章中曾指出“它（金）可能被认为是治疗类风湿性关节炎的最佳化学药品”，由于类风湿关节炎研究相对缓慢，这一观点在此后风行了几十年。

“神药”带来的奇迹与噩梦

1929年4月1日，梅奥诊所风湿病系医生菲利普·亨奇（Philip Hench）遇到了一位65岁的同事。这位年长的医生告诉亨奇，他已经被类风湿关节炎折磨了四年，但在最近得上黄疸后，病情却减轻了。一直从事风湿关节炎研究的亨奇敏锐地联想到，莫非黄疸和类风湿关节炎之间存在着联系？

为了验证这个猜想，接下来的几年，亨奇开始在全国收集类似的病例。到1938年，他一共收集了30多个病例，这些病人与老医生一样，在得黄疸后类风湿关节炎得到了改善。同时，亨奇还注意到，怀孕、感染和手术也可以缓解类风湿关节炎患者的病情。基于这些现象，亨奇推断：人体在这些情况下可能会产生某种物质“X”来缓解类风湿关节炎的症状，而且这种物质很可能来自肾上腺。

可是，作为风湿病医生的亨奇在肾上腺领域的研究并不多。于是，他把目光转向了在梅奥诊所从事肾上腺激素研究的爱德华·肯德尔（Edward Kendall）教授，两人从1935年开始合作寻找神秘物质“X”。1940年，肯德尔从牛肾上腺分离确定了四种具有生理活性的肾上腺激素，其中一种叫作E（就是后来大名鼎鼎的“可的松”）的化合物对延长肾上腺切除动物的寿命最有效。因此，亨奇和肯德尔认为化合物E很有可能就是他们在寻找的神秘物质“X”。而此时，瑞士化学家撒迪厄斯·赖希斯坦（ Tadeus Reichstein）也分离确定了这种激素。

但是化合物E的产量太低，研究人员无法得到足够的产品进行试验研究。最后在医药公司的帮助下，研究人员终于开发出了能够产生足够数量化合物E的工艺。1948年9月21日，梅奥诊所医生给一位在轮椅上坐了5年的难治性类风湿关节炎女性患者肌肉注射了化合物E。接受治疗后的第4天，这位患者的疼痛和僵硬竟然消失了，并且可以离开轮椅行走自如地去购物。接下来，其它13名类风湿关节炎患者接受治疗后也产生了立竿见影的效果。

为了与维生素E区分开来，1949年，亨奇正式将化合物E命名为“可的松（cortisone）”。1950年，亨奇、肯德尔和赖希斯坦三位科学家“因为他们发现了肾上腺皮质激素，以及它们的结构和生物学效应”获得了诺贝尔生理学或医学奖。可的松等类固醇激素类药物的到来，使人类有史以来第一次不仅能缓解类风湿关节炎患者的痛苦，而且还能阻止他们的疾病进展。

可的松惊人的治疗效果使人们以为终于找到了“治愈”类风湿关节炎的“神药”。在接下来的十年里，成千上万的患者接受了可的松治疗。但是，谁也没有想到，这竟然是一场噩梦的开始。很快，药物的副作用就呈现了出来。医护人员们观察到患者出现了皮肤损伤、骨质疏松症、糖尿病、免疫防御机制受损等严重的症状。而停用可的松后，患者的疾病又会复发，导致关节持续损伤。更糟糕的是，患者没有其他可用的治疗选择。

十余年后，一类名为非甾体抗炎药（NSAID）的药物横空出世，一度让类风湿关节炎患者看到了希望。可是，不幸的历史得到了重现。随着时间的推移，医生们发现接受非甾体抗炎药治疗的患者也出现了流产、早产、肾衰竭以及胃肠道损伤等严重的副作用。这又让类风湿关节炎的治疗进入了黑暗时期。

点燃希望的基石药物

中国有句古诗“山重水复疑无路，柳暗花明又一村”。就在人们对类风湿关节炎的治疗一筹莫展的时候，一种用于治疗癌症的化疗药物走进了科学家们的视野。

20世纪80年代，一位医生发现化疗药物甲氨蝶呤（MTX）可以缓解难治性类风湿关节炎患者的关节症状。接下来，研究人员们相继开展了一系列临床试验来验证甲氨蝶呤的功效。研究发现，和安慰剂相比，接受低剂量甲氨蝶呤短期治疗的难治性类风湿关节炎患者症状得到明显改善，不仅疼痛关节数量、晨僵持续时间和疾病活动显着减少，肿胀关节数量和15米步行时间也有所减少。而且在长期研究中，甲氨蝶呤也表现出了安全性和有效性。基于这些研究结果，1988年，美国FDA批准甲氨蝶呤上市，治疗类风湿关节炎。

而在此时，医生们逐渐发现过去20多年一直遵循的“金字塔”式治疗方案——先用止痛药、然后用非甾体抗炎药（NSAIDs）、最后用改善病情的抗风湿病药物 （DMARDs），并不能改善大部分类风湿关节炎患者的病情，早期的DMARDs药物实际上没有改变患者的疾病进程。作为一种新型的改善病情的抗风湿病药物，甲氨蝶呤很快颠覆了传统的金字塔标准治疗方案，成为了类风湿关节炎患者的一线治疗药物，并在此后的几十年间一直担任着类风湿关节炎治疗基石药物的角色。

不过，在大多数类风湿关节炎患者的生活因为甲氨蝶呤的到来而改变的同时，还有一些患者只能“望药兴叹”，因为他们对对低剂量甲氨蝶呤没反应，而高剂量的甲氨蝶呤副作用太大，患者通常无法耐受。所以，患者们迫切希望看到效果更好、副作用更小的新药。

迈入靶向治疗的新纪元

在人们发现甲氨蝶呤可以缓解类风湿关节炎的差不多同一时期，其他科学家在对自身免疫疾病的研究中发现了类风湿关节炎的关键驱动因子，将类风湿关节炎的治疗带入了一个新纪元。

20世纪80年代，澳大利亚免疫学家Marc Feldmann教授发现，在类风湿关节炎患者的关节中，出现了大量促炎性的细胞因子。动物实验表明，白细胞介素-1（IL-1）是类风湿关节炎的潜在病因。但是，哪种细胞因子促发了IL-1的产生呢？

与另一位教授类风湿关节炎vinder Maini一起，Feldmann教授往培养基中加入了抑制各种细胞因子的抗体，最终发现作用于肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的抗体在整整3天内几乎完全抑制了IL-1的产生。进一步的研究表明，TNF-α不仅会影响IL-1的产生，还可以抑制其他促炎症细胞因子的产生。更重要的是，仅仅阻断TNF-α，就可以明显缓解整个炎症反应。

▲导致类风湿关节炎的细胞因子级联反应（图片来源：参考资料[24]）

这一重磅发现为人们开发类风湿关节炎的创新药指明了方向，TNF-α很快成为了科学家们研究的对象。1998年11月，美国FDA批准Immunex公司（2002年被安进收购）的TNF-α抑制剂恩利（依那西普）上市治疗类风湿关节炎，拉开了类风湿关节炎靶向治疗的序幕。接下来的几年内，强生类克（英夫利昔单抗）、艾伯维修美乐（阿达木单抗）、优时比希敏佳（培塞利珠单抗）、强生欣普尼（戈利木单抗）几款TNF-α抑制剂纷纷登场。截至目前，这五款TNF-α抑制剂已全部在中国上市。

由于组合疗法效果更好，TNF-α抑制剂通常与甲氨蝶呤联合使用，它们的到来为对甲氨蝶呤等传统改善病情的抗风湿病药物(DMARDs)响应不足的中重度类风湿关节炎患者带来了新的选择。研究结果显示，TNF-α抑制剂不仅能显着改善患者的症状，阻止关节损伤，而且患者的耐受性也很好，许多患者的生活都因它们而改变。2003年，Marc Feldmann教授与Ravinder Maini教授因发现了治疗类风湿关节炎和其他自身免疫疾病的TNF抑制剂，获得了拉斯克临床医学研究奖。

TNF-α抑制剂之外，科学家们现已开发出了更多治疗类风湿关节炎患者的生物靶向药，不仅有靶向细胞因子IL-1和IL-6的拮抗剂，针对B细胞表面CD20抗原的单抗，还有通过干扰T细胞的免疫活性来治疗类风湿关节炎的免疫调节剂。这些具有不同作用机制的靶向药，让类风湿关节炎的治疗迈入精准治疗的靶向时代。

“一箭多雕”的新武器

随着研究的进展，科学家们发现类风湿关节炎的发生发展过程中实则涉及到了多种细胞因子的多个通路，上述的TNF-a抑制剂、IL-1或IL-6阻断剂均是作用于单细胞因子，这可能是不同患者接受生物制品治疗后反应不一的原因之一。所以，近年来很多研究者将目光瞄向了大部分细胞因子所依赖的信号传导通路——JAK/ STAT，希望起到“一箭多雕”的作用。

JAK-STAT通路是Ⅰ/Ⅱ型细胞因子的信号传导通路，JAK属于细胞质酪氨酸激酶家族，由JAK1、JAK2、JAK3、TYK2构成。研究发现，JAK介导的细胞因子信号通路在类风湿关节炎等自身免疫疾病中起着重要的作用。与只阻断单一致炎因子的生物制剂不同，JAK抑制剂可通过选择性地抑制 JAK 激酶，阻断 JAK/STAT 信号通路，从而起到抑制多种致炎细胞因子的作用。

▲JAK/STAT抑制剂信号通路（图片来源：参考资料[25]）

迄今为止，全球已有三款JAK抑制剂获批治疗类风湿关节炎：辉瑞尚杰（托法替尼）、礼来艾乐明（巴瑞替尼片）和艾伯维的Rinvoq（upadacitinib）。其中，尚杰和艾乐明均已在中国获批上市。目前，尚杰和Rinvoq主要获批治疗对甲氨喋呤疗效不足或者不耐受的中重度类风湿关节炎患者，艾乐明还在美国获批治疗无法从TNF抑制剂治疗中受益的中重度类风湿关节炎患者。与生物制品类靶向药需要注射或输液不同，JAK抑制剂口服即可，极大地提高了患者用药的便捷性。

小结

在过去近100年间，得益于科技的进步和医学的发展，类风湿关节炎已经从一个没有有效治疗方法、高度残疾的疾病，变成了一种可以很好地控制、许多患者都能达到缓解的慢性病。一系列创新疗法的出现帮助很多类风湿关节炎患者回归到了正常的生活，使他们可以重新自己逛街、梳头发、接孩子……

但是由于类风湿关节炎的复杂性，至今人们仍未找到它的确切病因。目前获批的药物虽然可以很好地缓解病人的症状，但尚不能起到治愈的作用。而且类风湿关节炎的发病率还在逐渐提高，根据Annals of the Rheumatic Diseases一篇文章统计，2017年全球类风湿关节炎的发病率为14.9%，比1990年提高了8.2％。我们希望在科学家、医生、制药企业等多方的共同努力下，人类可以早日打败这种“不死的癌症”。

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来源：药明康德