今年获FDA批准值得关注的几款创新疗法

日前，药明康德内容团队盘点了2019年FDA批准的新药。这些新药的定义是基于FDA新分子实体（new molecular entity, NME）的定义。不过，今年FDA还批准了多款创新疗法。这些创新疗法虽然不是NME，但是无论从药物研发的创新角度，还是从造福患者的范围来说，它们都具有重大的意义。今天，我们来回顾一下，FDA今年批准的一些值得回顾的非NME疗法。

“彼之毒品，吾之良药“——30年来首款新机制抗抑郁药

根据世界卫生组织的统计，抑郁症（major depressive disorder，MDD）是世界上导致残疾的首要原因。30%的抑郁症患者在接受多种抗抑郁药物治疗后症状得不到改善。这些患者被称为治疗抵抗性抑郁症（treatment-resistant depression）患者。而且，针对MDD的治疗方法在近十年来没有获得突破。

图片来源：参考资料[1]

今年3月，美国FDA批准杨森（Janssen）公司开发的Spravato（esketamine）鼻喷雾剂上市，与口服抗抑郁药物联用，治疗那些治疗抵抗性抑郁症患者。这是30年来FDA批准的首款具有新作用机制的抗抑郁药，代表着抑郁症领域的重大突破。

Spravato是氯胺酮（ketamine）的S镜像异构体。氯胺酮是兽医常用的麻醉剂之一，而它的另一个“身份“是可以致幻的毒品，又被称为”K粉“。然而，研究人员发现，氯胺酮能够给药几个小时内就可以缓解抑郁症状，而通常抗抑郁药物需要几周才能见效。Spravato缓解抑郁症状的机制目前还没有得到完全澄清。研究表明，它可以特异性调节NMDA受体，可能帮助修复抑郁症患者大脑细胞的神经连接。

图片来源：参考资料[1]

在Spravato获批之后，今年4月在《科学》杂志上发表的一项研究表明，在小鼠模型中，氯胺酮能够重塑神经细胞上的树突棘，从而促进神经突触的形成，它可能修复因为精神压力给大脑带来的损伤。

在临床开发方面，Spravato在3月份获批之后，在治疗产生自杀意向的抑郁症患者的临床试验中也表现出良好的疗效。今年10月，杨森向美国FDA递交了补充新药申请，治疗产生活跃自杀意向的抑郁症患者。如果获得批准，它将成为首款治疗这一严重抑郁患者群的获批药物。而在这款药物出现之前，这些患者因为症状严重，不能够参加临床试验，从创新在研疗法中获益。

全球有3.5亿人受到抑郁症的困扰，中国就有超过5400万人患有抑郁症。我们期待创新机制药物的获批，能够带动科研人员对抑郁症的发病机制产生更深入的了解，为驱散抑郁症患者心中的阴影带来更有效的方法。

“把打针变为吃药“——首款口服GLP-1受体激动剂

根据“国际糖尿病联盟“发布的数据，中国糖尿病患者人数已经达到1.14亿。在开发糖尿病疗法的路途上，人类树立了一座座丰碑，而诺和诺德（Novo Nordisk）的口服GLP-1受体激动剂索马鲁肽（oral semaglutide，英文商品名Rybelsus）在今年9月获得FDA批准上市，无疑是今年糖尿病治疗领域的亮点之一。

GLP-1是肠道细胞分泌的一种多肽类激素，它通过与GLP-1受体相结合，刺激胰岛素的分泌，并且抑制胰高血糖素的分泌，从而促进葡萄糖的新陈代谢。索马鲁肽是诺和诺德通过对GLP-1结构的改进，生成的长效GLP-1受体激动剂。它只需每周注射一次就可以成功控制糖尿病患者的血糖水平。

口服药物从便捷角度上讲，是患者更为倾向使用的用药方式。然而，通常包括索马鲁肽在内的多肽类药物在未被身体吸收之前，就会被消化道中的多种肽酶降解，而且分子量更大的多肽类药物更难于穿过细胞膜被细胞吸收。这些挑战限制了口服GLP-1受体激动剂的开发。

诺和诺德公司花了10年时间开发出一种独特的口服配方，将索马鲁肽与名为SNAC的小分子吸收增强剂混合在一起。这一配方的独特之处在于让索马鲁肽能够在胃部被吸收。SNAC在胃部的溶解能够在局部提高环境的pH值，这不但能够提高索马鲁肽的溶解度，而且防止索马鲁肽被胃中的肽酶降解，因为在胃中的肽酶需要酸性环境才能够起作用，在中性pH环境下几乎没有活性。

同时，SNAC由于它的亲脂性，能够嵌入到细胞膜上，帮助索马鲁肽和SNAC被细胞快速吸收。这一配方让索马鲁肽达到足够的口服生物利用度。在临床试验中，口服索马鲁肽在控制血糖和降低患者体重方面的表现也不逊于注射剂型的索马鲁肽。

口服索马鲁肽在降低糖化血红蛋白水平和体重方面表现优异（图片来源：诺和诺德官网）

诚然，这种配方虽然提高了索马鲁肽的口服生物利用度，但是与注射剂型相比，患者需要服用更高剂量才能保证足够的索马鲁肽被身体吸收。不过，诺和诺德显然对进一步改进索马鲁肽的口服配方充满信心。今年11月，该公司宣布中止开发下一代口服GLP-1类似物OG2023SC，而将全力推动“增强版“口服索马鲁肽配方的开发。新一代的口服索马鲁肽配方已经开始临床试验，我们期待它能够为患者带来更为便捷有效的治疗选择。

“清除幽门螺杆菌的组合拳“——克服细菌耐药性

胃癌是是世界上常见的恶性肿瘤之一，发病率位列第五，死亡率位列第三，超过一般的胃癌发生在中国。而幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）是导致胃癌的最强风险因子。今年在Gastroenterology杂志上发表的一项研究表明，清除幽门螺杆菌能够将胃癌风险降低75%。在中国，超过一半人口受到幽门螺杆菌感染。

虽然抗生素可以消灭幽门螺杆菌，但是近年来，幽门螺杆菌的耐药性翻了一倍以上，导致标准抗生素疗法不但效果不佳，而且可能促使新的耐药菌株的形成。世界卫生组织已经将幽门螺杆菌列入需要优先开发创新治疗手段的病原体名单之中。

今年11月，美国FDA批准RedHill公司开发的Talicia上市，治疗幽门螺杆菌感染。它是首款基于利福布汀（rifabutin）的固定配方组合疗法，包含利福布汀和阿莫西林（amoxicillin）两种抗生素，以及一种质子泵抑制剂（PII）奥美拉唑（omeprazole）。在一项3期临床试验中，84%接受Talicia治疗的患者的幽门螺杆菌感染得到清除，显着优于标准疗法对照组的58%。

细菌耐药性是世界面临的重大健康问题，然而创新抗生素的开发却因为种种原因得不到医药公司的投入。今年除了这款抗生素组合以外，美国FDA还批准了3款NME抗生素，为抗击细菌耐药性添加了新武器。

“吃进肚里的医疗器械”——“微胖”人群减肥新手段

肥胖是引起多种疾病的主要风险因子之一。目前在全球范围内，约有36.9%的成人男性和38%的成人女性超重或者肥胖。2020年即将到来，“减肥”是不是你新年愿望之一呢？

然而，“管住嘴，迈开腿”的减肥方式虽然听起来简单，但是实现起来却不是那么容易。而对于体重超重，但是又没有其它明显疾病的人群来说，并没有合适的医疗手段帮助他们减肥。不受FDA监管的膳食补剂不但效果有限，而且可能带来健康风险。

今年4月，美国FDA批准了一款创新减肥疗法。这款名为Plenity的疗法是一种由改造过的纤维素和柠檬酸构成。Plenity颗粒进入胃部之后能够迅速吸水形成一种三维结构。它的质地和咀嚼过的食物非常类似，能够与食物混合在一起，占去胃容量的四分之一，引发饱腹感，但是不会提供任何热量。而当这种水溶胶运行到大肠时，会被大肠中的酶部分分解，从而丢失水溶胶的3维结构。释放出的水能够被大肠重新吸收，而剩下的纤维素材料会被排出。

Plenity的作用机制示意图（图片来源：Gelesis官网）

它的优点在于不会被身体吸收，因此具有非常高的安全性。获得FDA批准时被归于医疗器械而不是药物。这种疗法被批准用于帮助BMI在25-40的成人控制体重，适用范围非常广泛。

在获得FDA批准之后，开发Plenity的Gelesis公司在上周获得8460万美元的融资，帮助在2020年将这款创新产品推向市场。

无独有偶，利用材料的物理特性，在不被人体吸收的情况下影响食物消化的治疗理念也被一家名为Sigrid Therapeutics的公司采用。这家公司开发的在研疗法SiPore15是一种特定大小和形状的二氧化硅粉末。这些直径只有微米级别的硅颗粒，能够将肠道中的消化酶与未竟消化的食物分离开，从而降低食物的消化和吸收速度。在临床试验中，它可以非常安全地降低早期和前期糖尿病患者的糖化血红蛋白水平。

提到药物研发，我们大多会想到的是被人体吸收才能够起作用的药物。然而这两款创新疗法表明，即使不被人体吸收，利用材料的物理特性也可以帮助改善人类的健康。

结语

谈及新药开发的创新，FDA批准的NME是一个重要的指标。然而上述疗法虽然不是NME，但是在治疗人类疾病，改善人类健康方面仍然产生了重要的作用。我们期待在新的一年里，来自方方面面的创新能够提高人类整体的健康水平。

参考资料：

[1] Pharmaceutical Business Review. Retrieved December 19, 2019, from https://johnsonandjohnson.gcs-web.com/static-files/99720898-6788-4bad-b066-a1b53212629d

[2] Janssen Submits Supplemental New Drug Application to U.S. FDA for SPRAVATO? (esketamine) CIII Nasal Spray for the Rapid Reduction of Depressive Symptoms in Adults with Major Depressive Disorder Who Have Active Suicidal Ideation with Intent. Retrieved December 19, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/janssen-submits-supplemental-new-drug-application-to-us-fda-for-spravato-esketamine-ciii-nasal-spray-for-the-rapid-reduction-of-depressive-symptoms-in-adults-with-major-depressive-disorder-who-have-active-suicidal-ideation-wi-300930061.html

[3] Novo drops oral GLP-1 analog to focus on next-gen Rybelsus. Retrieved December 19, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/biotech/novo-drops-oral-glp-1-analog-to-focus-next-gen-rybelsus

[4] Corporate Presentation December 2019. Retrieved December 19, 2019, from https://ir.redhillbio.com/static-files/f465e5e9-5f4d-4f71-9584-b7958715e8d5

来源：药明康德