FDA的中国往事：从“假文凭”到真硬核

1995年4月，北京还是乍暖还寒的时节，南国早已花团锦簇。来自全国各地的客商都会选择在这个时间赶往广东，在那个刚刚开放的年代，广交会上能见到的外国人，比电视上还多。
胡燕一直用粤语招呼着来展台的客人，作为传统中药企业潘高寿的外贸经理，她主要的客户是来自港澳地区的代理商。海外华人圈子认可中药，港澳则是最大的市场。

胡燕在展台前招呼了两天，就没见过一个西方面孔驻足。就在她刚送走一位香港药行老板时，一个北方口音人在背后向她询问：“你们的产品目前有没有在美国销售？”

胡燕转过身去，看着这个奇怪的人。只见他掏出一张名片，上面印着“美国大荣行集团驻北京办事处代表”。胡燕没听过这个机构，不过能来广交会的一般都有些实力，正好忙完，胡燕想听听他说些什么。

“我们之前代理香港念慈庵系列产品在美国的销售，现在合同到期，希望做广东的中药企业。如果能和我们合作的话，我们可以帮你们报FDA检验。”这个叫巴特尔的销售代表说。

FDA，胡燕只是知道这个美国负责药品监管的机构，但从没想过潘高寿也能和FDA扯上关系。但想到大荣行曾代理过念慈庵，销售网络应该没问题，又能弄到FDA的加持，自然更有优势，于是胡燕代表潘高寿，与这位大荣行巴特尔一步步敲定了合作细节。

当向大荣行支付了4个产品共20000美元的“FDA认证费”后，潘高寿在1996年8月拿到了所谓FDA的检验证书。这是一张国外实验室的检验报告，证明潘高寿报的4个品种符合FDA的药品成分要求，申报的类别是“功能食品”。

由于花费不多，又的确打入了美国市场，潘高寿当时对于这份虚假的“FDA证书”并没有提出异议。但后来的事情，让潘高寿和胡燕有些措手不及：巴特尔在北京又成立了多家咨询公司，打着“为潘高寿通过FDA认证”的旗号，承揽其他医药企业“申报FDA”的业务。

5年间，巴特尔成立的“中皇国际”和“查尔斯·巴特商务咨询”两家公司共向国内400多家企业收取了约500万美元的费用，帮助这些企业的产品获得了所谓的“FDA认证”，以保健品的形式销往美国市场。

直到2001年4月23日，FDA高级官员约翰·斯蒂吉在北京发表声明称：“FDA从未委托第三方代理FDA注册认证。中国目前还没有一种药品通过美国FDA认证。中国保健品作为功能食品可以直接进入美国市场不需要FDA预先认证。”这场闹剧才算尘埃落定。

国内众多药企到那时才知道：产品卖到美国和获FDA认证是两码事。想获得FDA的药品注册，当时国内企业都不够资格。

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FDA这块金字招牌的价值，大概是在2000年前后才被国内逐渐认识到。

2001年，中国加入WTO。站在世界舞台上的中国制药业界发现，自己并没有多少话语权。原来自己认为的“新药”，在世界市场上只能算作仿制药，几乎没有竞争优势。所以当时中国能出口的除了中药之外，就只有低端的化学原料药和中间体，没有一种化药或中药通过FDA的临床审查。

 主管部门开始反思。2002年，国家药监局把FDA药品审评专家请到上海，由原副局长桑国卫带头，向FDA讨教经验。“别人的准入门槛是不能不清楚的，尤其是对FDA的运行规则与标准，必须做到心中有数。”桑国卫说。

冲击FDA，成了当时大批有实力的国内药企都跃跃欲试的事情。按照原卫生部的统计，2001年时我国年人均药费支出为12美元，而美国则达到了322美元。

把药卖到美国去，本身在经济效益上就是一件很可观的事情。更何况FDA注册之后，对打入欧盟、日本等发达国家地区市场有很大帮助。愿景是美好的，实践起来却有很大的难度。

一方面国内企业对申报FDA的流程知之甚少，也没有找第三方中介机构的经验，另一方面FDA申报需要一笔不小的开销，一个仿制药品种数十万人民币的申请费可能是当时国内药企全年的利润，而且这还光是申请费，就好比GRE考试一样，考试报名费当然贵，但前期上新东方培训的花销肯定更高。所以经济上是否合适也是不少企业考虑的因素。

最重要的原因，则是当时的国内制药业技术实力普遍较弱，研发创新能力几乎为零，本土只有仿制没有研发，能达到FDA标准的品种更是九牛一毛。

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打开FDA的网页，“药品”这一栏下内容并不算多，但却成为众多国内企业无法跨越的门槛。

FDA药物批准主要包括两大块，新药（NDA）和仿制药（ANDA）。在全球制药巨头都挤破头想抢占的美国市场，拿出一个其他药企都做不出来的新药，难度可想而知。仿制药申请难度稍低，所以加入WTO之后，大批药企开始踏上ANDA的申请道路。

在仿制药申报领域，华海、齐鲁、恒瑞、石药以及南通联亚是获FDA批准的大户。这些企业很多以原料药起家，逐步涉足仿制药领域，将大量中国产的优质仿制药输入美国主流市场，为企业带来国际声誉的同时，也相应提升了企业的研发实力。

但是，从仿制药再进一步，开发新药申报FDA，这些传统的头部企业尚没有一家能够做到。当时积极尝试NDA的，反倒是国内一些中药企业。

中药在国际上鲜有竞争，且在国内应用广泛，影响深远，想来走进美国应该不成问题。当然，这是中国人的想法。按照FDA的标准，安全、有效是一个药品最基本的入门条件，中药由于化合物成分复杂，如何用科学方法证明其安全性就成了最大的难题。

从19世纪开始，中药就由第一批赴美的中国人带到美国，但始终无法受到美国主流社会的认可，只在华人圈中有市场。1937年，“磺胺酏剂事件”造成107人死亡后，美国国会通过了《食品、药品和化妆品法案》（FD&C Act），药品成分的安全性被提到最高的位置。本来美国在销的部分OTC中药全部被踢出药品名单，只能作为保健品销售。

1997年，天士力的复方丹参滴丸就踏上了申报FDA新药的漫漫征程。这款只有三味药材的中成药，FDA要求对其中数十种化合物进行清晰的描述，以保证每种成分的安全和有效。在耗时20年、花费数亿之后，2016年天士力还是宣布复方丹参滴丸未能通过三期临床。此外，还有几个中药品种在申报NDA的过程中，但都未最终落地。

1949至今，没有一款国产药能通过FDA的新药批准，登陆美国医药市场，这是中国制药界长久以来未竟的夙愿，也是最深的痛。

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事情从2015年开始有了转机。

2015年国内药品审评审批制度改革拉开大幕，随着监管新规落地和其他一系列政策调整，医药界开始了一场破旧立新的改革。希望的号角吹响，新药研发的热情被调动了起来，这场改革直接催生了中国本土的创新药浪潮。

政策上的改变体现了中国想要推动创新药进入全球市场角逐的决心和信心。随着一大批本土创新药企的崛起，医药行业快速进入从仿到创的转型期，到2019年，“本土新”在国内市场已不再鲜见。

然而，如何能冲线FDA，成为中国研发的“全球新”，答案仍然悬而未决。

2019年11月15日，中国制药界终于迎来水落石出的日子。

这一天，FDA宣布：加速批准由百济神州公司自主研发的BTK小分子抑制剂——“泽布替尼”的新药上市申请。 

由此，泽布替尼成为自FDA成立以来批准的第一个完全由中国企业自主研发的新药，而且还是抗肿瘤新药。

泽布替尼的FDA之旅一路走来都顺风顺水。

2016年，泽布替尼先后获得FDA授予3项孤儿药资格认定，分别用于治疗套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症和慢性淋巴细胞白血病。

2018年7月，其治疗华氏巨球蛋白血症的适应症被FDA授予快速通道资格。2019年1月，泽布替尼在套细胞淋巴瘤中获得FDA授予“突破性疗法认定”，这是第一次我国本土研发的抗癌新药获得该认定。

7个月以后，这一适应症的上市申请得到FDA受理，并授予优先审评资格。

历史的偶然也是某种必然。为了这一天的到来，百济神州在泽布替尼的研发上可谓颇费心思。

这家成立于2010年的明星企业，一直专注在抗肿瘤新药的研发，聚集了一批留学归国的科学家，包括其创始人王晓东，身兼美国科学院院士、中国科学院外籍院士，是国际生命科学界颇有建树的科学家。

2012年7月，BTK抑制剂开发项目正式在百济神州位于北京的实验室立项。

当时研究团队面对的是国际上已有的另一款同类药物，他们的目标，是要找到一个更优化的分子，把药物副作用降得更低，吸收性和效果提得更高。这并非易事。科学家们在最初合成的500多个化合物中进行测试与筛选，确定了最终候选分子，为其命名为BGB-3111，即后来的“泽布替尼”。这个代号，表明它是百济神州成立之后做出的第3111个化合物。                                                                         

2013年4月，百济神州向国家专利局递交全球专利申请，泽布替尼从此打上了中国本土研发的烙印。

2014年，泽布替尼在澳大利亚正式启动临床试验。实际上，早在2014年，几乎无人能预见后来的药审改革。当时在中国做新药研发，普遍不被看好。在行业仍处于迷雾中时，百济神州大胆选择在海外和中国同步展开临床试验，不为别的，就是奔着有朝一日在海外申报新药上市。

在一系列临床试验里，这款来自中国的泽布替尼给科学家和研究者带来了不小的惊喜。在针对同一个适应症的临床试验中，它的数据明显超过了国际已上市的同类药物的数据。由于强大的数据支持，FDA对这款全新的BTK抑制剂，展现出很大的兴趣。在先后给予泽布替尼“孤儿药认定”、“快速通道”、“突破性疗法认定”之后，FDA通过优先审评，正式批准了其新药申请。

值得一提的是，泽布替尼是在中美双双申报，目测距离国内获批应该也不远了。 

尾声

在百济神州身后，还有石药、东阳光、正大天晴等一大批优秀的国内制药企业正在接近，希望拿到FDA的新药审批。

对于20年前还以拿到假的“FDA证书”为荣的中国制药界来说，如今的进步不是一点点。

新药研究耗资巨大，但国际上的老牌药企，正是通过不断投入新药研发，才得以形成垄断。

2018年，仅罗氏、阿斯利康、拜耳、赛诺菲、诺华、默沙东六家外资药企，在华销售收入就近2000亿元人民币，占中国整体药品销售额的比例超过10%。它们所凭借的主要就是几个创新药品种。我国创新药物的市场几乎被这些外资企业垄断，国内的4000多家药企，大部分只能静静地站在圈外，分食仿制药和中药的市场。

在政策支持和资本助力的多重推动之下，近年来国内企业的新药研发能力显著提高，包括百济神州在内的一批本土创新药企迅速发展壮大，给市场带来了打破外资药企垄断的希望。

与此同时，优秀的创新药企还在不断谋划如何走出去，加入全球市场的角逐。一如当年跨国药企进入中国那样。

这是近几年来中国医药行业发生的最深刻变化。

FDA并不能代表一切。但在这个全球最严苛、回报也最大的药品市场上，中国创新药企能发出自己的声音，证明了中国企业冲击世界市场的能力。未来世界医药市场格局中，中国的创新药企业将会拥有更大的话语权。

前方仍是未知。可以确定的是，在中国创新药企走向世界的进程中，百济神州留给历史的会是浓墨重彩的一笔。

来源：拇指医药   作者：稿王