ASH | 缓解率100%！杨森/南京传奇CAR-T疗法结果惊艳，BMS两款CAR-T疗法将递交监管申请

上周末，第61届美国血液学会（ASH）年会在美国的奥兰多开幕。这是世界上规模最大的关于血液学疾病/癌症的科学盛会。在ASH年会上，多家生物医药和技术公司公布了它们的在研疗法的最新数据。而在大会召开的头两天里，CAR-T疗法领域的进步是吸引大家关注的亮点之一。在今天的这篇报道中，药明康德内容团队将与读者分享这两天CAR-T领域的诸多重磅临床结果。

杨森/南京传奇CAR-T疗法达到100%总缓解率！

杨森（Janssen）公司和南京传奇公司合作开发的JNJ-4528（又名LCAR-B38M）是一款靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法，它具有两个靶向BCMA的抗体蛋白域，是一款结构独特的CAR-T疗法。在大会开幕之前，杨森公司公布这款CAR-T疗法获得FDA的突破性疗法认定。在ASH年会上，杨森公布了这款创新CAR-T疗法在名为CARTITIDE-1的1b/2期临床试验中的中期结果。JNJ-4528在治疗中国复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者的LEGEND-2临床试验中已经表现出卓越的疗效。这项试验旨在检验它在治疗美国患者时的疗效。

试验结果表明，JNJ-4528在治疗29名R/R MM患者时表现出优异的疗效，在中位随访时间为6个月时，达到100%的总缓解率。这些患者平均接受过5种前期疗法，68%的患者对蛋白酶体抑制剂（PI），免疫调节药物（IMiD），和抗CD38抗体三重耐药，72%的患者接受过5种治疗，31%的患者对5种疗法耐药。

这些患者达到69%的完全缓解（CR）率，86%的患者达到非常好的部分缓解（VGPR）以上。在中位随访时间为6个月时，29名患者中有27名患者没有出现疾病进展。

JNJ-4528在CARTITIDE-1临床试验中产生持久的深度缓解（图片来源：参考资料[1]）

南京传奇在美国时间本周一将报道LCAR-B38M在LEGEND-2研究中的长期随访数据。会议摘要表明，在中位随访时间为19个月时，患者达到88%的ORR，74%的CR，中位无进展生存期（PFS）为20个月。

“接受JNJ-4528治疗的患者的总缓解率令我们非常鼓舞，在LEGEND-2中国患者中体现出的疗效在美国患者中也得到验证，”杨森研发肿瘤学临床开发副总裁Sen Zhuang博士说：“我们将致力于推动这一创新BCMA靶向CAR-T疗法的临床开发，将这款免疫疗法带给需要快速控制病情的有效疗法的患者。”

在ASH年会上，杨森还将公布对JNJ-4528注入患者之后，CD4阳性和CD8阳性T细胞的增殖情况的研究。会议摘要显示，进入患者体内后，JNJ-4528中的CD8阳性T细胞的扩增更为迅速，而且大多数CD8阳性T细胞表现出中央记忆（central memory）表型。这可能是JNJ-4528能够以较低的治疗剂量（0.75X10e6细胞），表现出高度抗癌活性的潜在原因之一。

百时美施贵宝两款CAR-T疗法接近递交监管申请

百时美施贵宝（BMS）在完成对新基（Celgene）的收购之后，也囊获了新基研发管线中的多款CAR-T疗法。在ASH大会上，BMS公布了靶向CD19的lisocabtagene maraleucel（liso-cel，又名JCAR017），治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的最新结果。Liso-cel达到关键性临床试验的所有主要和次要终点，同时表现出持久的疗效。

Liso-cel的独特之处在于，在细胞疗法生产的过程中CD8阳性和CD4阳性CAR-T细胞的数目得到了调整，让liso-cel在输入患者体内时，CD8阳性和CD4阳性细胞的比例是固定的50：50。这一步骤旨在更好地控制细胞疗法的毒副作用。

在能够被评估疗效的256名患者中，总缓解率达到73%，其中53%的患者达到完全缓解。在中位随访时间达到12个月时，中位PFS为6.8个月。在获得完全缓解的患者中，中位PFS和OS尚未到达。

在安全性方面，因为CAR-T疗法产生的严重（3级以上）细胞因子释放综合征（CRS）只在2%的患者中出现，只有10%的患者出现3级以上严重神经毒性。

“这些关键性长期结果证明，在包含超过250名患者的广泛患者群体中，liso-cel表现出良好的疗效和安全性特征，”BMS细胞疗法开发高级副总裁Stanley Frankel博士说：“我们期待将这些数据递交给监管部门，为大B细胞淋巴瘤患者提供新的治疗选择。”

BMS预计，向美国FDA递交的生物制品许可申请（BLA）将在今年年底之前完成。

在ASH年会召开前夜，BMS和bluebird bio公布了双方联合开发的靶向BCMA的CAR-T疗法idecabtagene vicleucel（ide-cel，又名bb2121），在治疗R/R MM患者时的关键性2期临床结果。

参加名为KarMMa的关键性单臂、开放标签2期临床试验的R/R MM患者都已经至少接受过IMiD、PI、和抗CD38抗体的治疗，并且对最近的疗法产生耐药性。其中94%的患者对抗CD38抗体疗法产生耐药性，84%的患者具有三重耐药性。

试验结果表明，在总计128名能够评估疗效的患者中，ORR达到73.4%，CR达到31.3%。在中位随访时间为11.3个月时，这些患者的PFS达到8.6个月。

Ide-cel的主要疗效数据（图片来源：参考资料[4]）

BMS血液学/肿瘤学和细胞疗法早期临床开发高级副总裁Kristen Hedge博士说：“KarMMa研究支持ide-cel成为治疗接受过多次前期治疗MM患者群体的治疗选择。我们正在积极准备向监管机构递交这些数据，力争让ide-cel成为‘first-in-class’靶向BCMA的CAR-T疗法。”

中国CAR-T疗法崭露头角

在CAR-T细胞疗法的研发领域，中国医药公司是一直生力军。最近在Nature Reviews Drug Discovery发表的盘点表明，中国的在研癌症免疫疗法中，细胞疗法数目高达376种，占癌症免疫疗法的61%。在ASH年会上，不只一家中国的医药公司公布了它们的创新CAR-T疗法的临床试验结果。

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在ASH大会第一天的新闻发布会上，着重介绍的一项临床试验是由中国武汉的华中科技大学和Cellyan Therapeutics公司联合进行1期临床试验。这项试验检验了一款同时靶向BCMA和CD38两种抗原的双靶点CAR-T疗法。它将靶向CD38和BCMA的单链抗体可变区片段与4-1BB和CD3ζ蛋白域融合在一起。通过同时靶向这两种抗原，研发人员希望能够在提高疗效的同时不增加毒副作用，从而获得更深度和持久的缓解。

在1期临床试验中，22名R/R MM患者入组，其中9名患者携带髓外肿瘤（extramedullary tumors）。他们被分为5组，分别接受递增剂量的双靶点CAR-T疗法。在中位随访时间为36周时，18名患者（90.9%）达到最小残留病灶（MRD）阴性的缓解状态。其中12名（54.5%）患者达到严格完全缓解，7名（31.8%）患者达到好或非常好部分缓解。在9名携带髓外肿瘤的患者中，8名患者的髓外肿瘤消失。在接受治疗7个月之后17名仍然处于缓解期的患者中，中位缓解持续时间为28.8周。

研究人员将继续观察这些患者2年，并且计划在中国和美国开展2期临床试验，在更多患者中检验这一疗法的疗效。

另外，西比曼生物科技集团（Cellular Biomedicine Group，CBMG）也在ASH会议上公布了该公司开发的靶向BCMA的CAR-T疗法的初步试验结果。名为C-CAR008的CAR-T疗法将靶向BMCA的抗体片段与CD3ζ/4-1BB信号域融合，在体外和体内试验中已经证明能够有效清除BCMA阳性肿瘤细胞。

在治疗R/R MM的1期剂量递增临床试验中，截至报告公布时，在5名疗效可以被评估的患者中，所有患者在接受治疗两周后症状就开始改善，在接受治疗4周后，1名患者达到完全缓解，3名患者达到非常好部分缓解，一名患者达到部分缓解。目前试验未发现限制剂量的毒副作用。

CBMG首席科学官姚意弘博士表示：“低剂量C-CAR088表现出的临床疗效信号令人鼓舞，这一非常早期的临床疗效仍然需要被正在进行的临床试验验证。”

ASH年会本周将继续举行，药明康德内容团队将继续对这一血液学盛会进行报道，敬请关注。

参考资料：

[1] Ash 2019 – Johnson & Johnson overshadows Bluebird’s registrational reveal. Retrieved December 8, 2019, from https://www.evaluate.com/vantage/articles/events/conferences/ash-2019-johnson-johnson-overshadows-bluebirds-registrational.

[2] Janssen Presents Initial Results for BCMA CAR-T Therapy JNJ-4528 Showing Early, Deep and High Responses in the Treatment of Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. Retrieved December 8, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20191207005035/en.

[3] Bristol-Myers Squibb Announces Liso-Cel Met Primary and Secondary Endpoints in TRANSCEND NHL 001 Study. Retrieved December 8, 2019, form https://www.businesswire.com/news/home/20191207005032/en.

[4] Bristol-Myers Squibb and bluebird bio Announce Positive Top-line Results from the Pivotal Phase 2 KarMMa Study of Ide-cel in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. Retrieved December 8, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20191206005463/en/Bristol-Myers-Squibb-bluebird-bio-Announce-Positive-Top-line

[5] New Approaches Aim to Enhance CAR T-Cell Therapy. Retrieved December 8, 2019, from https://www.hematology.org/Newsroom/Press-Releases/2019/10096.aspx

来源：医药魔方Info   作者：风丘