靶向B细胞：中国抗体的免疫性疾病方案

近日，港股公告招股说明书的中国抗体通过聆讯，IPO敲锣在即。在国内诸多单抗药物公司中，中国抗体虽然在上市时间上晚于信达、君实等新贵早，但资历悠久，如今也是以厚积薄发之势冲击资本市场。

中国抗体最早创立于2001年，总部设立于香港科技园，创立之初的团队和资本都有着深厚的香港背景。这不难理解，回溯彼时，大陆医药健康产业横行无忌的还是各路保健品大神。个别算得上创新药的，如石药大手笔拿下的恩必普尚在襁褓之中，须知连食药监局都才成立不过3年。

两相对比，诞生于香港的中国抗体配置堪称豪华。创始人梁瑞安博士毕业于英国牛津大学，在耶鲁进行过博士后研究，曾在美国一家领先抗体药物偶联物公司担任分子生物部副总监及生物研发部行政总监；现担任香港联合交易所生物科技咨询小组成员及香港科技大学科技教授，深耕分子免疫学近30年。彼时另一位创始人邝志威博士也是毕业于美国马里兰大学，生物化学工程专家，曾任香港生物科技研究院副院长。

不少观察人士看待科技公司有种喜新厌旧的偏见，内心深处多少不太待见成立较久的科技公司。其实不然，纵观美股NASDAQ的生物科技公司，其中许多都有着十余年历史，譬如三胞集团2015年8亿美金收购的Dendreon，其实早在2000年就已在NASDAQ上市。

运营多年的公司，虽然研发方向可能经历动荡调整，但积累的专利、know how、经验等资源未必就不是财富。梁瑞安2018年被选为港交所生物科技咨询小组成员，还位列今年苏州工业园公告的5位重大领军项目人才之一，得到多方认可。公司成立虽久，成色却不差。倘若还有人固执地坚信科技公司唯有新贵才是更酷炫，不妨问一句：您那ofo押金退了吗？

B细胞靶向免疫性疾病Pipeline布局

中国抗体的Pipeline如下：

可以看到，中国抗体的Pipeline基本都是围绕自体免疫性疾病布局，尤其以B淋巴细胞为靶向，特色非常鲜明。公司的主打产品是抗CD22单抗，目前进展最快的适应症类风湿关节炎已经进入Phase III。公司招股说明书显示，梁瑞安博士对CD22靶点研究超过25年，也是首个研发出人源化CD22单抗的科学家。

自体免疫性疾病病群体相当大，有统计显示，其覆盖人群达5%-8%（Jacobson, et al.,  1997），常见包括的类风湿性关节炎（Rheumatic Arthritis，RA），系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE），干燥综合征（Sj?gren's Syndrome，SS）等。通常免疫性疾病都会表现出多脏器损伤等综合临床指征，同时病因复杂。

传统教科书认为免疫性疾病主要是T细胞免疫系统异常所导致，但近十余年来研究显示，B细胞功能紊乱和过渡活跃在免疫性疾病中同样关键，表现出诸如大量产生自体抗体，B细胞淋巴瘤风险的增加等。

Mechanismsadopted by the immune system to prevent emergence of autoimmune B cells

图片来源：Nat Rev Rheumatol. doi: 10.1038/nrrheum.2009.141.

有鉴于此，以B细胞为靶向的免疫性疾病药物研发进入新世纪后开始活跃起来，包括Cell deletion、Receptor editing、Intrinsic regulation、Extrinsic regulation等机制都有尝试。比较熟知包括靶向CD20用于治疗NHL的Rituxan， 2006年被获批用于治疗anti-TNF α失败的RA治疗，以及靶向Blys用于治疗SLE的Belimumab，不久前刚在中国获批上市。

中国抗体主打的SM03针对的靶点是CD22。CD22主要表达在B细胞表面，是重要的B细胞受体，在造血干细胞、幼淋巴细胞、浆细胞等表面均不表达，因此也被认为是靶向B细胞治疗（包括免疫性疾病和B细胞相关血液肿瘤）的重要靶点。不同于Rituxan这类靶向CD20的单抗起到的完全消除B细胞的机制，靶向B细胞表面的CD22主要通过不同机制抑制B细胞活性，但不会消除B细胞群体。

Model for the role of CD22 in regulating BCR/TLR-mediated B cell responses to autoantigens

图片来源：FrontImmunol. doi: 10.3389/fimmu.2018.02235.

此外，其他研究还显示，靶向CD22有可能引起下游信号通路的变化，导致IL-10等免疫抑制类细胞因子的产生，同时抑制IL-6、TNF-α等促进免疫反应的细胞因子产生，进一步抑制过激的免疫反应。相信这些机制对于抑制RA、SLE等自体免疫性疾病都可能起到促进作用。靶向CD22治疗免疫性疾病的相关机制，也在由协和主导的中国抗体核心产品SM03的Phase II实验中得以看到。

SM03：CD22靶向的RA治疗新选择

根据公司招股说明书介绍，SM03是全球首款及唯一一款用于治疗类风湿关节炎的临床阶段抗CD22单克隆抗体药物，是潜在同类靶点中首创在研药物，有别于其他用作治疗RA的常规生物制品（例如以TNF-α、IL-6、IL17及CD20为靶向的单克隆抗体）。SM03目前在中国进行RA适应症的III期临床试验，该公司计划将于2019年年底前完成受试患者的招募。

SM03是一种新型B细胞调节因子，能够在一个特定表位上结合CD22以诱导CD22与BCR的共定位，如下图所示，CD22从顺式结合到反式结合共定位促进CD22对BCR介导信号的抑制功能，从而调节B细胞活性。

体外试验显示，SM03能够给抑制B淋巴细胞生长、引起细胞凋亡和ADCC效应，在体内会适度减少外周B细胞的耗竭。

截至目前，SM03已经完成4项临床试验，在中国还有两项有关RA及NHL的临床试验在进行中。在这些临床试验中，SM03作为单一疗法或结合背景标准疗法被用以评估安全性、耐受性、PK及临床活动性。截止2018年底，6项临床试验共计有365名成年患者接受SM03治疗。SM03与背景甲氨蝶呤联用用于治疗活动性RA疗效显着，可降低疾病活动度、改善临床症状及改善机体功能。与Rituximab及Infliximab发表的临床数据相比，SM03在输液反应、严重不良实践、严重感染及恶性肿瘤方面均表现出更好的安全性。

在协和开展的Phase II评估了SM03相对于安慰剂治疗中度至重度RA患者的疗效与安全性。临床试验结果显示：在第12周观察到了显着的ACR20应答，第24周，SM03治疗组的ACR20应答率显着高于安慰剂组（65.3%与56.9%及34%相比）。SM03的ACR50应答率（44.9%与29.4%及17%相比）及ACR70应答率也更高（18.4%与9.8%及4.3%相比）。SM03治疗组的第24周EULAR应答率高于安慰剂组（75.5%与70.6%及40.4%相比）。患者报告的压痛关节数与肿胀关节数改善也较为显著。

SM03的前期研究成果，不少已经公开发表。公司预计2019年底完成SM03 RA Phase III临床试验的患者招募，计划于2020年下半年向NMPA申请针对类风湿关节炎的SM03NDA，还计划在澳大利亚通过桥接临床试验来开始SM03的全球开发。SM03其余适应症，包括NHL、SLE、SS的临床试验也都在推进中，包括商业化团队的高级管理层人员也将于2019年底前到任。

SN1011：BTK抑制剂的免疫性疾病开发

公司的另一个主打产品是三代BTK抑制剂SN1011。BTK抑制剂针对肿瘤适应症的开发被关注较多。从作用机制上看，当B细胞受体受到刺激，级联事件会导致BTK活化，进而导致一系列事件，包括：1）B细胞抗原递呈、B细胞增殖及不同细胞因子释放，2）自身抗体独立产生，3）对抗某些抗原的免疫复合物通过Fc-受体触发骨髓细胞，导致BTK活化， 4）细胞因子及其他炎症介质释放，造成器官损伤。

SN1011抑制BTK活化，阻止相关自体免疫反应导致的器官损伤等级联事件。在用于RA的小鼠CAIA模型中，低至1.67mg/kg剂量的SN1011在长达14天内有效抑制炎症反应。在小鼠MRL/lpr红斑狼疮模型中，也显示出SN1011以剂量依赖的方式有效抑制疾病发生。

目前SN1011已经完成全部临床前研究，在澳大利亚已经准备开始临床研究，计划于2019年年底之前在澳洲完成健康受试者的I期FIH给药研究，以于2020年中前取得最终研究报告，并于2019年第四季度向中国国家药品监督管理局递交IND。

RA: 中国的蓝海市场和耐药机会

包括SM03，中国抗体几个产品的主打适应症都是类风湿关节炎RA。医药行业的细分市场中，有几个适应症是西方亮东方不亮，RA是其中的典型。在欧美市场中，RA是肿瘤之外最大的适应症。已被国内Biosimilar企业追成红海的单抗6大品种，包Enbrel、Remicade以及药王Humira，均是针对RA适应症，这还不包括Rituxan也获批的RA适应症。

RA市场在中国过去一直没做起来，原因较为复杂，非致命疾病的支付意愿不足是一个方面，但更主要的应该还是MNC没太大意向深耕该适应症的中国市场，无论是医生教育、准入政策或是定价策略，毕竟发达国家的low hanging fruit已经吃到撑。在此状况下，中国的local pharma对此跟进意愿也不强烈。

不过近年的趋势显示，随着原研产品降价，本土Biosimilar产品上市，RA诊断的改善以及患者支付能力和意愿的提升，越来越多的新批准生物制剂可能不断提升RA市场的热度。

中国抗体在研的几个RA产品，主要定位针对的都是临床TNF-α治疗耐药患者。靶向TNF-α单抗药物巨大的销售额，很容易对这个市场的认知产生迷惑。虽然临床TNF-α靶向治疗RA疗效显着，但是市场，大约有20%到40%的患者，对于TNF-α抑制剂的治疗改善十分有限，ACR20改善不足20%。某些医生和指南会建议患者更换另一种TNF-α抑制剂进行治疗，但统计显示，在首个TNF-α抑制剂耐药后，第二种TNF-α耐药应答不足的概率会显着提升。有鉴于此，对于TNF-α抑制剂耐药患者而言，开发全新的治疗药物势在必行。

EULAR response following treatment with one or two TNF inhibitors. Data from Navarro et al. (图片来源：ArthritisRes Ther. 2009;11 Suppl 1:S1. doi: 10.1186/ar2666. ）

中国抗体的产品开发也是瞄准的这个方向。公司认为，SM03等在研产品不仅可以占领对传统疗靶点无效和长期用药产生耐药性的患者群体市场，凭借在II期临床表现出的安全性优势，还有望占据传统靶点现有市场的部分份额。

总结

迄今为止，中国虽然新老药企众多，但无论是传统药企，亦或是新兴的生物技术公司公司，真正重点发力免疫性疾病领域的寥寥无几。中国抗体凭借公司和团队多年的经验，专注免疫性疾病的RA、SLE、SS等重大适应症，尤其独辟蹊径，避开TNF-α等拥挤传统赛道，以B淋巴细胞为切入点，令人耳目一新。挑战自然是不小的，因此我们也希望公司能够披荆斩棘，为中国免疫性疾病药物研发踏出一条全新的征途。

参考文献

[1] Dorner T, Radbruch A, Burmester GR. B-cell-directed therapies forautoimmune disease. Nat Rev Rheumatol. 2009;5(8):433-41. doi:10.1038/nrrheum.2009.141.

[2] Clark EA, Giltiay NV. CD22: A Regulator of Innate and Adaptive BCell Responses and Autoimmunity. Front Immunol. 2018;9:2235. doi:10.3389/fimmu.2018.02235.

[3] Rubbert-Roth A, Finckh A. Treatment options in patients withrheumatoid arthritis failing initial TNF inhibitor therapy: a critical review.Arthritis Res Ther. 2009;11 Suppl 1:S1. doi: 10.1186/ar2666.

[4] Zhao Q, Chen X, Li J, Jiang J, Li M, Zhong W, et al.Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Preliminary Observations for ClinicalActivity and Safety of Multiple Doses of Human Mouse Chimeric Anti-CD22Monoclonal Antibody (SM03) in Chinese Patients with Systemic LupusErythematosus. Clin Drug Investig. 2016;36(11):889-902. doi:10.1007/s40261-016-0426-7.

[5] Dorner T, Goldenberg DM. Targeting CD22 as a strategy fortreating systemic autoimmune diseases. Ther Clin Risk Manag. 2007;3(5):953-9.

[6] 中国抗体制药公司招股章程申请草拟版本

来源：医药魔方   作者：神龙大侠