从托法替布国内首仿上市 看正大天晴请求的专利无效！

题记

据国家药监局相关网站2019/9/29日药品批件发布通知：申请单位“正大天晴药业集团股份有限公司”的“枸橼酸托法替布”已下发批件。这预示着，正大天晴即将获得该品种的国内首仿；而为进一步扫清上市前的知识产权问题，该品种核心专利的无效，已于一年前由正大天晴作为请求人完成，从申请到决定全过程不到1年。

重磅品种简介

枸橼酸托法替布，为Janus激酶（JAK）抑制剂，通过干扰JAK-STAT信号通路而影响DNA的转录过程；该药用于治疗成人患者的对甲氨蝶呤应答不充分或不耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎、银屑病关节炎和溃疡性结肠炎。原研公司为辉瑞。2012年获FDA批准上市，2017获我国批准进口；2018年全球销售额达到17.74亿美元。

国内注册申报统计

通过数据查询，2012年原研公司辉瑞申报“进口”，随即获批临床；之后，国内企业相继以注册3类/4类进行申报，2014年注册数量达到峰值；国内企业按注册时间统计，相继为江苏先声药业、正大天晴药业、江苏奥赛康药业、南京先声东元制药、乳源东阳光药业、四川科伦药物研究院有限公司、天津市汉康医药、石药集团中奇制药、宜昌长江药业、江苏柯菲平医药、广州艾格生物、石家庄智恒医药、南京恩泰医药、四川海思科、山东创新、南京恒道医药、江苏正大清江制药、博瑞生物医药、重庆医工院、浙江海正药业、山东罗欣药业、南京艾德凯腾生物、石家庄四药、北京来瑞森医药、北京科莱博医药、北京海步国际医药、北京美迪康信以药、成都合迅医药、成都百裕科技制药、南京臣功制药、扬子江药业集团、齐鲁制药、成都倍特药业、江苏知原药业。

正大天晴拿下首仿

据国家药监局相关网站2019年9月29日药品批件发布通知：申请单位“正大天晴药业集团股份有限公司”的“枸橼酸托法替布”已下发批件；其注册相关信息见下图。

专利无效~扫平上市障碍

案件主要过程

2018年8月，国知局专利复审委作出第36902号无效宣告请求审查决定，以说明书公开不充分为由，宣告辉瑞公司持有的专利号为ZL00816941.1、发明名称为“吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物”的发明专利全部无效（CN1195755C,PCT/IB2000/001742,WO2001/042246），即辉瑞JAK抑制剂托法替布核心专利-化合物专利。

请求人于2018年01月29日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，其理由是权利要求1-10的技术方案在说明书中公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定，权利要求1-10得不到说明书支持，不符合专利法第26条第4款的规定，权利要求1、5和9不具备专利法第22条第2款规定的新颖性，权利要求1-10不具备专利法第22条第3款规定的创造性，请求宣告本专利权利要求1-10全部无效，同时提交7项证据。

请求人认为:(1)本专利说明书未充分公开式I化合物的确认、制备方法以及其作为JAK3激酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂、免疫抑制剂和治疗具体疾病的用途和效果，不符合专利法第26条第3款的规定；(2)除上述理由之外，权利要求1和2中限定的R5基团及其取代基的选择范围非常大，其效果难以预先确定和评价，因此权利要求1-10不符合专利法第26条第4款的规定；(3)证据2公开了落入权利要求1范围内的以下具体化合物及其药物组合物，并公开了该化合物可用于治疗的具体疾病，因此权利要求1、5和9不具有新颖性；(4)权利要求1相对于证据3结合证据2或证据4或公知常识，证据5结合证据2或证据4或公知常识，证据6结合证据2或证据4或公知常识，证据2或进一步结合证据3或证据4不具备创造性，在此基础上，权利要求2-10的特征或者被上述证据公开，或属于本领域常规选择，并且这些权利要求也未产生预料不到的技术效果，在权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求2-10也不符合专利法第22条第3款的规定。

?大幅度删除、修改权利要求书

专利权人针对上述无效宣告请求于2018年03月21日提交了意见陈述书，修改后的权利要求书和反证5条。同时，专利权人对权利要求书做出的修改是在本专利授权公告文本的基础上，删除权利要求1-3、6和8-10，从权利要求7中删除“蛋白激酶”，并相应修改权利要求的编号和引用关系。修改后的权利要求书为：

化合物，它是3-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈或其可药用盐。

药物组合物，该组合物包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐用于制备抑制哺乳动物Janus激酶3的药物的用途。

?案件无效决定理由

NO1~接受“本专利实施例1方法D可能发生副反应，LRMS结果不足以鉴别可能产生的同分异构体”的理由；

NO2~“说明书唯一详细记载反应条件的实施例1中，方法C的产物实际上存在两个反应位点，但实施例1仅提供了产物的低分辨率质谱数据，无法确切地判断产物的结构。在本专利优先权日之时，实施例14中所列的中间体及其对应的方法中的原料均为新化合物，而说明书未公开如何获得该原料和中间体，也未公开采用何种方法能制备以及该方法的具体实验条件，同样的，该实施例的低分辨率质谱数据也不足以使得本领域技术人员确认产物结构”。

NO3~“本专利说明书关于如何制备权利要求1化合物的记载存在前后矛盾之处，对本领域技术人员而言，本专利获得该化合物的途径是含糊不清的”。

NO4~“本专利实施例1的LRMS(M+1)检测结果，特别是方法D的结果并不足以使得本领域技术人员确认，其确实获得了目标产物。实施例2-26也仅提供了终产物化合物的LRMS值，本领域技术人员同样无法确认实施例14提供的低分辨率质谱数据确实对应于权利要求1化合物的结构。因此，对于权利要求1涉及的化合物的确认，本专利说明书未能充分公开。”

NO5~“本专利说明书除了记载了两个生物测定方法，以及前述“体外测定试验显示出式I化合物或其药学上可接受的盐抑制Janus激酶3、故而证明它们治疗以Janus激酶3为特征的障碍或疾病的有效性的能力”的断言式结论之外，说明书并未记载任何具体的试验结果。专利申请说明书公开的意义在于指导本领域技术人员实施和再现要求保护的技术方案，而不是在没有任何实验效果数据的情况下，让本领域技术人员从说明书公开的大量技术信息中通过反复试验来验证，并最终发现申请人实际要求保护的技术方案。”

综上：本专利说明书对权利要求1的技术方案公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定。权利要求2涉及含有权利要求1化合物或其药学上可接受盐的药物组合物，权利要求3涉及权利要求1化合物或其药学上可接受盐的制药用途，在权利要求1的技术方案公开不充分的基础上，说明书对于权利要求2-3的技术方案也公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定。综上所述，本专利说明书未能充分公开权利要求1-3的技术方案，不符合专利法第26条第3款的规定。

参考：

1.药智数据

2.药智专利通

3.2019年09月29日药品批件发布通知

来源：药智网   作者：中华小吃