双面夹击下 泽璟制药多纳非尼商业化之路或艰难

创新药研发企业是科创板的一大主力之一，而科创板的推出同样将使这些创新药企业得到更多的资本助力，进而获得更好发展。最新统计显示，除了已上市的微芯生物（688321.SH）以外，目前还有多家创新药研发企业申报了科创板上市，包括泽璟制药、前沿生物、复旦张江等。

微芯生物虽然在注册环节一波三折，但最终以467.51倍（扣非后）的估值刷新了科创板新股的发行市盈率纪录，并获“科创板上市首日第一高动态PE股（1270.93）”的桂冠，这在一定程度上也反映出市场对于生物医药（创新药研发）的关注与投资热情。

不过，众所周知，创新药投资及研发均会面临多重风险。这其中不仅有来自新药研发成功率本身较低的风险，同时也可能是因为新药上市前后市场环境已今非昔比，让产品后续的商业化之路更添压力。

记者注意到，目前已处问询阶段的泽璟制药将于2019年下半年提交旗下核心品种—多纳非尼一线治疗晚期肝细胞癌的上市申请，其后计划于2020年、2021年分别提交多纳非尼三线治疗晚期结直肠癌以及治疗局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌的NDA申请（新药上市申请）。

但鉴于目前晚期肝癌治疗一线药物中仑伐替尼（乐伐替尼）出色的临床表现，加上索拉非尼中国化合物专利2020年到期后仿制药竞相上市，预计泽璟的多纳非尼上市后可能会面临较大的竞争压力。

仑伐替尼预计将成晚期HCC一线主流用药，多纳非尼或迎压力

近年来，氘代药物引起了制药行业越来越多的关注，成为新药研发的一种捷径。氘代药物亦可叫做重药、重氢药或含氘药，就是把药物分子上处于特定代谢部位的一个或多个碳氢键（CH）用碳氘键（CD）替代所获得的药物。同非氘代母药相比，氘代药物的优点是药物研发风险低，成药性高。泽璟多纳非尼就属于氘代产品，对应的氘代原研药是拜耳的索拉非尼。

多纳非尼覆盖多个肿瘤适应症，而率先将报上市的肝癌绝对是一个值得关注的领域。因为中国是肝癌高发国，同时肝癌中晚期一线治疗药物一向也比较缺乏。在2018年9月卫材的甲磺酸仑伐替尼胶囊在中国上市前，国内晚期肝癌治疗一线手段除了FOLFOX4化疗以外，只有索拉非尼一个靶向药物。仑伐替尼的上市其实是打破了索拉非尼的十年垄断局面。

按理说，在现有治疗选择并不多的情况下，多纳非尼冲刺肝癌一线治疗有着不错的前景，但现实却可能更加“骨感”。

“索拉非尼副作用大、疗效有限，导致晚期癌肝患者耐受性差，目前三甲医院已经很少使用。2018年上市的仓伐替尼疗效不劣于索拉菲尼，针对亚洲患者疗效更显着，上市后预计将成为HCC（肝细胞癌）一线主流用药。”一位一级市场医药投资人告诉记者。

“泽璟制药开发的国产创新药多纳非尼是索拉非尼氘代物，国内临床III期数据还未公布，预计实验数据显示疗效应不劣于索拉非尼，但能否挑战仑伐替尼还要拭目以待。”上述人士补充道。

公开资料显示，我国八成以上的肝癌患者均拥有乙肝病史，而中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长秦叔逵教授曾指出，索拉非尼对患者总生存期的改善易受肝炎病毒感染的影响，因此对多数中国肝癌中晚期患者的治疗效果并不是很理想。

而仑伐替尼的III期非劣效研究（REFLECT）则显示，相比索拉非尼，仑伐替尼对中国肝癌患者疗效尤其明显。针对中国患者，仑伐替尼组的中位总生存期（mOS）高达15个月，而索拉非尼组只有10.2个月，足足提高了4.8个月（针对全球总人群的mOS两者差别则相差不大，分别为13.6个月和12.3个月）。

不过，根据2018《CSCO原发性肝癌诊疗指南》，晚期肝癌一线治疗中，含奥沙利铂的FOLFOX4方案、索拉非尼、仑伐替尼都是1A类证据，都是一线治疗的选择。

索拉非尼中国专利2020年到期，多纳非尼又迎仿制药上市压力

虽然仑伐替尼被认为是特为中国患者定制的肝癌靶向药，不过据报道，仑伐替尼的在中国大陆的具体售价为16800/盒，每盒30粒，4mg/粒。国家药监局批准的剂量是：60kg以下的患者，使用8mg/天（2粒），60kg及以上的患者，使用12mg/天（3粒）。如此推算，一位60kg以下的患者如果服用仑伐替尼，一个月的费用需要3.3万元左右，一年的费用高达40万元。目前，仑伐替尼还未纳入国家医保。

相比之下，索拉非尼的价格就显得更加“亲民”一些。据报道，索拉非尼售价约为12000元/盒（200mg*60粒），并且索拉非尼已在2017年经谈判成功纳入国家医保目录。索拉非尼一个月同样需要2盒，根据各地的医保报销来看，平均医保报销下来一个月的治疗费用在9000元左右。

基于此，也有人认为，虽然前有索拉非尼，后有仑伐替尼，且仑伐替尼可能针对亚洲人疗效更佳，但泽璟的多纳非尼上市后，如果定价稍低仍有望获得很好的市场份额，并且于患者来说，也多了新的用药选择。

“事实上，多纳非尼的确有着降价的压力，因为索拉非尼的中国化合物专利将于2020年到期，目前国内已有多家仿制药企业完成BE实验并申报上市，仿制药的价格会比原研药低很多，仿制药上市后不光是索拉非尼原研，多纳非尼同样会有价格压力。”前述医药投资人对记者表示。

药智数据显示，目前包括重庆药友、江苏豪森、正大天晴、齐鲁制药、石药集团、湖南科伦、山东罗欣、中美华东、辅仁药业等在内的十多个公司均有布局索拉非尼仿制药，其中重庆药友制药于2018年1月国内首家提交甲苯磺酸索拉非尼片的仿制药上市申请，江西山香药业有限公司随后紧跟上，加入了首仿之战。

“另外需要注意的是，多纳非尼作为氘代药物，由于其原料依赖进口，生产成本可能还会比较高。”上述人士又补充道。

而对于氘代药物的生产原料问题，上交所在其第二轮问询中也有提及。据上交所，目前国内氘代物合成技术较为落后，大部分氘代试剂、氘源（如氘水、氘气和氘代甲醇等基础原料）依赖进口，因此要求公司说明在研发、生产过程中，对进口氘代试剂、氘源等的依赖程度；在贸易摩擦背景下，相关国家或地区对上述材料实行出口管制的风险及发行人应对的具体措施。

对此，泽璟制药表示，相对于其他生产原料，氘代原料的单价较高，其占原料药最后交付价格（包含MAH委托生产的全部费用）的比例约为10%，是发行人生产过程中的重要原材料之一。不过，目前公司并不存在对单一供应商依赖的情形。

“未来发行人会通过提前采购备货、积极寻找美国以外地区的全球供应商、开发国内供应商等措施，确保产品后续产业化对氘代试剂及基础原料的需求，防范贸易摩擦风险。随着国内企业对氘代试剂或原料的需求提升，以及国内氘代试剂合成技术的突破，国内已有多家氘代生产商实现了商业化。目前，公司已经与国内两家领先的氘代供应商建立了业务联 系，并已通过了对其中一家供应商的产品测试。”泽璟制药同时表示。

来源：财联社   作者：徐红