MAH首次写进《药品管理法》，第一批“吃螃蟹”的新药，如今怎样了？

全国人民代表大会8月26日晚间公布了期待已久的新修订《药品管理法》。新版《药品管理法》专设第三章“药品上市许可持有人”，对持有人的条件、权利、义务、责任等做出了全面系统的规定。

2015年11月4日，第十二届全国人民代表大会常务委员会第十七次会议通过授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人（MAH）制度试点。之后，MAH制度试点在北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川等10个省（市）落地开展，原计划在2018年11月4日截止。不过到了2018年10月26日，第十三届全国人民代表大会常务委员会第六次会议决定将MAH制度试点工作的3年期限延长1年，即到2019年11月4日截止。

2019年8月2日，国家药品监督管理局也宣布药品上市许可持有人数据库上线，指出截至2019年7月底，共纳入上市许可持有人品种3239个（以药品批准文号计），上市许可持有人主体156个。记者梳理发现，其中的绝大多数MAH品种是仿制药以及一些文号较早的老品种。这些品种的“持证人”与“生产者”分开，更像是传统消费品行业的一种代工模式，主要解决原有企业的产能模式。

在MAH试点3年多之后，药品上市许可持有人被正式写进医药产业的“上位法”——《药品管理法》。 根据【国办发〔2016〕41号文】的文件精神，开展药品上市许可持有人制度试点是药品审评审批制度改革的一项重要内容，对于鼓励药品创新、提升药品质量具有重要意义。本文主要带大家回顾一下，参与药品上市许可持有人制度试点的10个创新药品种最新进展。

百济神州：替雷利珠单抗注射液

百济神州与勃林格殷格翰（BI）的合作始于2014年，后者是首批试点品种唯一一家跨国药企。BI主要是为百济神州自主研发的免疫肿瘤新药的临床试验提供生物制药的生产。MAH制度试行后，BI获批试点的品种是百济神州的PD-1单抗产品替雷利珠单抗注射液。

2018年9月6日，百济神州/勃林格殷格翰递交的替雷利珠单抗注射液的首个上市申请（治疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤）获得CDE受理，目前正处在审评审批中。今年6月，CDE受理了替雷利珠单抗用于治疗先前接受过治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者的新适应症上市申请。

和记黄埔：呋喹替尼原料药

2018年9月5日，国家药品监督管理局批准和记黄埔医药转移性结直肠癌治疗药物呋喹替尼胶囊上市。呋喹替尼胶囊快速获批上市，也得益于国家药监部门制定MAH试点制度。

2016年7月，上海市药品监督管理局开始全力推进MAH制度改革试点落地。同年10月，呋喹替尼胶囊进入上海市药监局MAH制度试点品种名单。MAH制度出台大大缩短了药物上市时间及药企投入。

呋喹替尼进行工艺研发时，在我国尚未出台MAH制度。当时和记黄埔医药委托CMO公司合全药业进行生产。双方的合作始于2011年，合作范围全方位涵盖了从临床各个阶段到商业化的中间体和原料药（API）的工艺开发及生产，以及临床制剂的研发和生产。

当研究不断收获积极临床数据后，和记黄埔医药也面临着一个比较紧迫的问题——要不要建立自己的生产工厂？在没有MAH制度保证时，新药获批生产上市的证书会批给CMO公司，这对于创新药原研企业来说风险相当大。

公开信息显示：和记黄埔医药作为持有人，做自己最拿手的工艺和制剂开发工作；合全药业帮助和记黄埔医药完成工艺优化、工艺验证和上市报批，并于2018年6月顺利通过了NMPA对该项目上市申请的药品生产注册动态核查和GMP认证的联合检查。 在获得GMP认证后，和记黄埔医药已在苏州设立了工厂，并配备了一整套制剂生产设施，负责生产供应呋喹替尼胶囊。

歌礼制药：达诺瑞韦钠片

2018年6月8日，歌礼制药抗丙肝1类创新药达诺瑞韦获得NMPA批准上市。合全药业也因此成为中国MAH试点开展以来首个支持获批创新药的受托企业。

合全药业与歌礼制药的合作始于2012年。合全助力歌礼制药成功地完成了达诺瑞韦原料药的工艺优化、工艺验证和临床报批，并于2017年12月顺利通过了国家药品监督管理局对该项目上市申请的药品生产注册动态核查和GMP认证的联合检查。

华领医药：HMS5552片

2017年3月27日，华领医药全球原创葡萄糖激酶激活剂HMS5552获得NMPA批准，进入“药品上市许可持有人”项目行列。

华领医药称，将联合药明康德、合全药业和上海迪赛诺，研发糖尿病新药的生产和制剂工艺和产业化技术，支持HMS5552片于2020年在中国首发上市，造福中国1.2亿糖尿病患者。目前HMS5552片正处在III期临床试验阶段。

再鼎医药：ZL2303盐酸盐

2015年11月，再鼎医药获得Olmutinib（研发代号ZL2303）中国地区(包括香港和澳门)的研发、生产及商业化权利。2016年5月再鼎医药向CFDA提交临床申请(1.1类化药)，研发代码为ZL-2303，并交由凯莱英代工。

Olmutinib（ZL2303）最初由韩美制药研发，于2016年获韩国食品药品安全部(MFDS)批准上市，为第三代EGFR-TKI抑制剂，用于治疗晚期或转移性T790M突变阳性NSCLC。

2016年9月30日，韩国食品医药品安全处发布称，Olmutinib在临床实验过程中导致两名患者因严重副作用死亡。从韩美药品获得该药技术转让的德国生物企业勃林格殷格翰也放弃了该药的全球市场商业化。医药魔方申报数据库显示，ZL-2303在中国的临床申报已经终止。

绿谷制药：甘露寡糖二酸胶囊

甘露寡糖二酸（GV-971）是由中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所和上海药企联合研发的治疗阿尔茨海默症的新药。绿谷制药已于2018年10月16日在中国递交新药上市申请，并计划在未来进行全球临床试验。

绿谷医药作为“药品上市许可持有人”，已经在辽宁本溪建成了年产38吨的GV-971原料生产车间。

开拓药业：普克鲁胺

2016年11月，东曜药业与开拓药业宣布双方签订了药品委托研究与生产合同，开拓药业委托东曜药业进行一项1.1类靶向新药普克鲁胺的研究开发与生产。

普克鲁胺是一款治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)药物，持证方是开拓药业，而生产方是东曜药业。不过东曜药业只是制剂的生产方，开拓药业对于普克鲁胺的API生产是外包给了海门慧聚药业。目前，普克鲁胺正处在III期临床试验阶段。

浙江医药：苹果酸奈诺沙星氯化钠注射液

苹果酸奈诺沙星氯化钠注射液由浙江医药股份有限公司新昌制药厂、浙江医药股份有限公司新昌制药厂、太景医药研发（北京）有限公司。该品种为新型无氟喹诺酮药物，能有效对抗日益泛滥的多种超级细菌,包括抗药性金黄色葡萄球菌(MRSA)、万古霉素耐药细菌、AB菌等。

2017年3月27日，浙江医药股份有限公司的苹果酸奈诺沙星原料药及其胶囊剂经原CFDA批准取得了药品上市许可持有人文号，这是我国药品上市许可持有人制度试点实施以来，获批的首个创新药。

海和药物：谷美替尼原料及制剂

谷美替尼（SCC244）是基于cMet这一新型激酶靶点的原创新药，上海海和药物是谷美替尼的申请方及持证人。

该品种为2016年9月申报药品上市许可持有人制度改革试点品种，浙江车头制药股份有限公司是谷美替尼原料药的生产商，上海绿谷制药有限公司是谷美替尼制剂的生产商。目前该品种正处于I/II期临床试验阶段。

康德药业：丹龙口服液

2017年9月6日，浙江康德药业申报的丹龙口服液经NMPA批准取得了新药生产批件，同时该公司获得药品上市许可持有人，可自行生产该品。

公开消息显示，这是我国实施药品上市许可持有人制度试点工作以来，发放的首个中药新药上市许可持有人文号。该品种的前身是江苏省人民医院的院内制剂（研究和临床实践总结出来的临床经验方）。

后记

从上述品种中，我们发现通过试点MAH制度的品种，有不少已经成功获批上市，也有的还处在临床试验阶段。随着MAH制度被写进行业大法，未来MAH制度在未来会成为常态。

越来越多的生产经营活动将以CMO方式进行，安全风险增加不可避免，跨区域、全球化、多点委托等商业新模式将应运而生，这都倒逼管理水平和方式持续更新提升，更专业、更精准、更主动地监管将是大势所趋。

同时新修订的《药品管理法》也明确了药品上市许可持有人在药品生命全周期管理中的重要责任，比如说药品上市许可持有人的法定代表人、主要负责人对药品质量全面负责。

来源：医药魔方