辉瑞、强生等折戟阿尔兹海默研发，国产原研上市申请获承办，要破纪录？

11月20日，CDE信息显示，已经承办受理上海绿谷重磅阿尔兹海默症1类新药——甘露寡糖二酸原料药及其胶囊的上市申请。而根据此前的公开信息，绿谷制药已经于10月16日递交了上市申请，其中申请的适应症为轻中度阿尔兹海默症。甘露寡糖二酸（GV-971）是近年中国国内自主开发的重磅创新药，这也标志着中国1类阿尔兹海默症药物正式进入上市审评阶段。

在此前的第十一届国际阿尔茨海默症临床试验大会上，该项目的负责人公开发布了甘露寡糖二酸的三期临床实验结果，并表示有望成为全球首个糖类多靶抗阿尔茨海默症创新药物，引起了业界的轰动。

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AD研发困局

为何GV-971会引起如此大的轰动？

这大概要从国内外药企对于阿尔茨海默病（AD）攻克的“爱而不得”说起。

阿尔茨海默病（AD），也就是我们俗称的“老年痴呆”，发病率随着年龄而成倍增长。根据2015年的《世界阿尔茨海默病报告》，全球约有4680万AD患者，预计每20年患病人数将翻一倍，到2030年将达到7470万人，2050年更将突破1.3亿人。而在国内，老龄化问题日益严峻的中国，每年30万新增的AD患者已经让中国成为AD潜力巨大的市场。

作为一种神经退行性疾病，AD药物开发一直是备受挑战的，各类药物层出不穷，但是收效甚微，有数据显示，2018年全球在研AD项目共计112个，3期临床26个，2期临床63个，1期临床23个，其中疾病修正疗法(DMTs)占比63%。

在AD研发领域，失败似乎成为了再正常不过的事情。在此前PhRMA（美国药品研究与制造商协会）发布的一项报告中，1998-2017年期间，全球已有146个AD药物在临床中遭遇失败，仅有4药物成功上市，临床失败率高达97.3%。

而在1998-2017年期间146种临床失败的AD药物中，有40%在早期临床（0期、I期、I/II期）失败，有39%在中期临床（II期，II/III期），有18%在后期临床失败。国内在开发中阿尔兹海默症药物不到10个，也是多数在临床早期。

今年1月份，制药巨头辉瑞宣布关闭AD和帕金森新药研发，并为此裁员近300人。而此后不到一个月的时间，武田也宣布，AD药物吡格列酮临床Ⅲ期试验失败。

2012年，辉瑞和强生在2400人的试验中失败后，停止了对其AD抗体药物bapinezumab的研发；2014年，罗氏的gantenerumab在大型Ⅲ期也以失败告终；2016年，礼来公司AD药物 solanezumab在Ⅲ期临床试验最后阶段宣告失败，业界信心备受打击；2017年2月，默克宣布停止AD新药Verubecestat的临床试验……AD似乎已经成为比癌症更棘手的研发领域。

在研发困局下所呈现出的现象则是，从2002年美金刚获批以来，尽管已经投入数千亿美元，但换来的却是一盆又一盆失败的冷水，全球已经有16年无AD新药上市。而目前市场也仅有他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚和美金刚/多奈哌齐复方制剂六种药物。

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“中国制造”或将改变市场格局

尽管面临着近5000万患者的巨大市场和寥寥可数的品种，但AD原研药物市场在面临着专利药到期、仿制药上市和新药贫乏的形势下， 已经表现出后续市场的乏力。

全球范围内上一款获批的新药美金刚，是第一个用于治疗中、重度阿尔兹海默症的药物。自1986年美金刚作为一种痴呆治疗药物进入临床试验开始，陆续进入欧洲、美国等市场；2006年开始进入中国市场。2017年，全球药品销售额400强的唯一一个抗AD药物。据统计，2017年国内重点城市公立样本医院美金刚购药金额为1.18亿元，同比增加19.95%。市场上主要品种是易倍申和易倍清，其中原研药易倍申占据90%以上的份额。

而更早上市的多奈哌齐，由日本卫材研发，1996年11月获FDA批准在美国上市，是目前唯一能治疗轻、中、重度AD的药物，曾经在2009年达到辉煌巅峰，销售峰值39.9亿美元，可以说是相当重磅的产品。但次年专利到期后，市场逐步萎缩。

除此之外，瑞士诺华研发的卡巴拉汀，是第一款获批用于治疗由帕金森病所致的轻中度AD的药物，2000年4月获FDA批准在美国上市后，一度风光无限。在2010年多奈哌齐专利到期后，迅速蚕食市场，销售额突破10亿美元，成为“重磅炸弹”级药物，2013年更是攀升至20亿美元，但同样在2012年面临专利到期后，销量开始下降。

根据前瞻数据院的数据显示，在国内抗AD的一线用药中，去年TOP10用药金额为62亿元，前十的集中度高达94.98%。除了神经节苷脂因生产工艺和安全性在去年被禁止使用之外，目前国内用药集中在奥拉西坦、脑苷肌肽、胞磷胆碱、长春西汀。

奥拉西坦由意大利史克比切姆公司合成，1987年获准生产上市销售。1997年，我国研制开发奥拉西坦用于临床，CFDA批准上市的剂型有注射液、粉针剂和口服胶囊。在国内样本医院奥拉西坦市场上，处于领先地位的石药集团占据、广东世信药业、哈尔滨三联药业占据了超过80的市场。据统计，2017年国内重点城市样本医院奥拉西坦用药金额为14.55亿元，同比增加22.06%。奥拉西坦在国内改善智能障碍药物市场处于领军地位，且由国产药独占市场，2018年上半年在国内重点城市样本医院TOP20药物中排名13。

长春西汀由匈牙利吉瑞大药厂在20世纪70年代研制，原研品牌为“开文通”， 在欧美许多国家上市，1984年在日本上市。国内长春西汀注射液最初由北京红惠生物制药股份有限公司仿制开发，2005年转让给河南省润弘制药股份有限公司，商品名为“润坦”，目前是国内增长强劲的产品。其中，河南润弘的“润坦”以超过半数的市场份额处于领先地位，匈牙利吉瑞的“开文通”、河北智同生物的“迪汀”和沈阳志鹰的“杰力纾”紧随其后，其它厂商占据的市场份额较少，市场集中度相对较高。

胞磷胆碱价格较为低廉，在我国临床应用已有20多年。由于价格低廉，且创新药开发艰难，许多厂商开发了胞磷胆碱的“衍生品”，包括胞磷胆碱颗粒剂、肠溶胶囊、肠溶片、咀嚼片和分散片等等，并已进入临床报批，迄今已有200多张生产注册批文。

一直以来，国内的创新药研究一直处在一个比较尴尬的位置，包括抗肿瘤药物在内，真正意义上的中国原创药物并不多，也一直存在着“盲目追热点”、“跟踪创新”的质疑。而绿谷制药的GV-971如果成功上市，不仅意味着全球16年来AD市场再次迎来创新药，也将给国内的创新研发注入强心剂。在目前的市场格局之下，将再次搅动这潭沉睡已久的池水。

来源：E药经理人

作者：小五花

来源： E药经理人   作者：小五花