新药灵不灵，要看跟谁比

【新闻事件】：这个周末NEJM发表了两个重要的医学研究结果。一个是Amarin鱼油制剂EPA的REDUCE-IT试验，8139位LDL控制良好但TG偏高的患者使用高剂量EPA比安慰剂降低25%心血管事件、降低20%死亡风险。这是非常显着的收益，但遗憾的是安慰剂里含有矿物油、令对照组比用药组LDL上升6%、C-反应蛋白增加30%，APO-B水平也有所增加。另一个重要试验是诺华心衰药物Entresto的PIONEER-HF试验，患者使用8周最高批准剂量Entresto比推荐剂量（每天20毫克）依那普利多降低29%的NT-proBNP（一个标准评价心衰严重程度和预后的生物标记）、并降低46%心血管事件（一个探索性终点）。但在心衰人群依那普利最高允许剂量是每天40毫克，事实上真实世界约有30%患者使用这个剂量，所以有人质疑20毫克是否标准偏低。

【药源解析】：EPA的顶级数据上个月已经公布，因为此前除了日本一个试验(不是国际多中心)外没有鱼油制剂显示心血管收益、这个结果出乎所有人意料之外。和当天AMRN暴涨3倍比今天小幅下滑5%无关痛痒。虽然这个安慰剂不是彻底的安慰剂，但多数专家认为这点LDL变化与25%的CVD风险下降比不足挂齿，当然也有人指出如果对照选错了整个试验就需要重做、不过这是少数人。EPA降低22%的TG难以解释这么好的CV收益，不过机理是否清楚与药物疗效是否可靠是两码事。机理的问题可以慢慢研究，患者需要首先能用上真正有效的药物。矿物油增加LDL水平可能是因为影响了他汀药物的吸收。

Entresto是血管紧张素II抑制剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂sacubitril的复方组合。2015年在一个叫做PARADIGM-HF的三期临床中比依那普利降低20%心脏病死亡率，这是心衰20年来首次显示如此显着的CV收益，被称作突破性进展。但当时就有人质疑对照依那普利的剂量与真实世界不符，当然还有一些其它缺陷。虽然AHA认为依那普利比缬沙坦作为心衰药物更好，但是103毫克缬沙坦（Entresto的剂量）与20毫克依那普利并未有过头对头比较，所以加入sacubitril到底带来多少收益难以判断，但Entresto价格却比依那普利高很多。

以前慢性病新药上市通常只与安慰剂比较，进入21世纪后药监部门越来越严格、通常新药要与标准疗法比较。当然标准疗法也有高低贵贱，所以厂家通常找个比较面的标准疗法作为对照。这两个产品都是厂家的核心产品。AMRN只有这个产品，所以EPA的成败性命攸关。诺华虽然家大业大，但Entresto也是主打产品之一。两年前开始FortiHFy计划，准备花50亿美元做40个临床试验推广Entresto。但这个产品市场吸收缓慢，一度诺华提出按疗效收费支付模式。上个季度该产品销售2.7亿，终于有了点重磅药物模样。

之所以对照组的一点风吹草动就显着影响疗效是因为这些常见病都是多因素、高异质性疾病、发病机理复杂，不同阶段、不同病理原因需要不同药物。任何单机理药物要显着改善预后都十分困难，所以Entresto和EPA引来业界一片尖叫声。经常有厂家在临床试验失败后把原因归结为对照组发挥超常，当然对照组表现失常却没人提这事了。这两个试验收益都非常显着，即使对照组没有这些瑕疵也会显示一定收益。虽然20%尚不足、但应该15%颇有余。但是现在支付与药品价值高度相关，微小差异也会对定价会有较大影响。任何单个试验不可能回答所有问题、也不可避免的存在一些不足，但对照的选择直接影响结果的可靠性。不要花了那么多钱、用了那么多病人，医生还要猜你产品收益到底有多大。

来源：美中药源

医谷链

《鱼油VS他汀，Amarin公布鱼油药丸降低心血管疾病风险25%》

来源：美中药源