细数他汀类上市药物及其开发方向解读：他汀类纳米药物

他汀类药物作为主流降脂药，可以显着降低血液胆固醇水平，从而降低心血管疾病和缺血性卒中的风险。在 “欧洲血脂异常管理指南”，美国的全国胆固醇教育计划和“中国成年人血脂异常防治指南”中，他汀类药物均被作为降脂治疗的首选药物。统计显示，我国他汀类药物高占调节血脂药物处方量的八成。此外，他汀类药物还具有抗炎、抗氧化、调节细胞凋亡等多种功效，因而被用于糖尿病、肿瘤等多种疾病的治疗。由于他汀类药物使用量非常大，其不良反应、现存主要缺陷等问题常被提及，医药研究人员也针对这些问题进行了大量研究，让我们一起来看一看。

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常用他汀类药物概述

目前，在市的常用他汀类药物如表一所示，包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿(托)伐他汀、瑞舒伐他汀以及匹伐他汀。

表一 常用他汀类药物

在这些他汀类药物中，阿(托)伐他汀（Lipitor，立普妥）在全球处方量最多。该药物最初由华纳-兰伯特公司(Warner-Lambert)开发，2016年，辉瑞以高达1100亿美元的价格收购华纳-兰伯特公司，阿(托)伐他汀随之被纳入辉瑞公司旗下。阿(托)伐他汀自1997年上市以来，年销售额不断攀升，早在2004年就突破了100亿美元大关，是全球最畅销药物之一。

其次，值得一提的是日本盐野义制药公司旗下的瑞舒伐他汀（Rosuvastatin），因为该药物是目前公认的上市降血脂药物中降脂作用最强、调脂功效最全面的他汀类药物。1998年，日本盐野义制药公司将该药物亚洲国家以外的开发、上市及销售权转让给了阿斯利康。FDA批准上市的时间是2003年8月，由于该药物的优势明显，迄今已经在全球近百个国家获批上市。

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限制他汀类药物的因素及不良反应概述

从机制上讲，他汀类药物主要通过抑制HMG-CoA还原酶，减少内源性胆固醇的合成，代偿性增加了肝脏低密度脂蛋白受体的表达，使得肝脏对脂蛋白的清除能力增强，从而达到降脂的作用。但与此同时，长期服用他汀类药物也伴随着很多副作用，已经报道的主要副作用包括：肝毒性、他汀类药物相关性肌病、血糖水平升高、神经毒性等。

这些副作用在一定程度上限制了他汀类药物的使用。例如，拜耳制药开发的西伐他汀（cerivastatin）曾与1997年上市，但因在临床使用中发现存在致命性严重肌毒性，拜耳制药不得不在2001年将该药物撤市。

除了不良反应/副作用，限制他汀类药物使用的还包括他汀类药物本身存在的一些缺陷，比如水溶性差、口服生物利用度不高等问题。这些缺陷在一定长度上让使用者不得不加大服用剂量来保证较好的疗效，但伴随大剂量而来的往往是副作用增加。

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他汀类药物改进主流方向——纳米他汀类药物

面对他汀类药物存在的问题，许多研究人员投入了大量精力来解决。近年来，纳米药物技术得到了很大的发展，成为了解决他汀类药物现存问题的新希望。

图一 纳米技术在他汀类药改良中的应用

如上图所示，已有报道的他汀类药物的纳米解决方案很多，包括：纳米晶体（nanocrystals）、高分子纳米粒（polymeric nanoparticles(NPs)）、固体脂质纳米粒（SLN）、脂质纳米胶囊（LipidNanocapsule）、纳米脂质体（Nanoliposome）等。

现有的研究显示，纳米技术对改进他汀类药物水溶性、生物利用度、体内代谢等有很大潜力，是一类切实可行的方法。随着水溶性、生物利用度等性质的改善，患者服用剂量也可随之减少，副作用也可随之减少。此外，纳米技术也可以从控制药物在体内释放速度等方面来达到增效、降毒的效果。

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结语

他汀类药物作为应用最广泛的一类药物，其相关市场及未来开发方向一直备受关注。随着制药技术的不断提高，研究人员已经开始使用纳米技术等前沿技术来改良他汀类药物，以弥补他汀类药物现有的缺陷。从研究情况来看，纳米类他汀药物是非常有前景的药物开发方向，对他汀类药物改良实际可行，期待相关药物早日上市。

作者简介

云天，药物化学博士，主要从事小分子药物研究，尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究，已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。

来源：CPhI制药在线

作者：云天

来源：CPhI制药在线   作者：云天