关于吸入粉雾剂研究开发的几点考虑

吸入粉雾剂（Dry Powder Inhaler，DPI）系指固体微粉化原料药物单独或与合适载体混合后，以胶囊、泡罩或多剂量贮库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者吸入雾化药物至肺部的制剂。本文分别从吸入粉雾剂的性能影响因素、质量研究以及给药装置的监管要求等方面进行了讨论，以期为吸入粉雾剂产品开发者提供一点科学的思路和参考。

1、吸入粉雾剂性能的影响因素

微粒系统的特点是DPIs性能的核心，核心的本质是粒子间相互作用力，主要包括4种：表面粗糙引起的机械力、水分存在时的毛细管力、静电作用力和范德华力。药物活性成分和载体（如使用）的理化性质，包括结晶度、粒径、粒子形状、表面积和形态等影响粒子间相互作用力，因而对制剂的流动性、分散性和疗效均有重大影响。

1.1晶型

同一种药物不同的晶型具有不同的稳定性、溶解性、甚至是生物利用度。一般选择最稳定的晶型以降低转晶风险。也有研究表明，难溶性药物以无定型存在时，溶解度和生物利用度均有提高，因此确定药物的晶型是处方开发的重要部分。原料药生产过程中，包括从溶液中结晶的过程，因此还需要关注晶癖。同一晶型可以有不同的晶癖，晶癖影响粒子空气动力学行为，从而影响肺部沉积。

载体的多晶型态会影响药物-载体间的相互作用力。

1.2 水分和环境湿度

水分对吸入粉雾剂有较大的影响，水分增加，会影响喷出药物的粒径分布，药物的稳定性，药物在装置中的停留以及由此引起的递送剂量变化。处方筛选过程中，应控制原料药的水分，对微粉化的药物及辅料的水分进行检查。在混合和灌装过程中，应将环境湿度控制在低于药物和辅料的临界相对湿度值下。贮存过程中，当处方具有引湿性时，应该将其保护在密封性良好的包装内，以防止水分进入。

1.3 粒径

空气动力学粒径是反映肺部沉积和最终疗效的最重要的性质。一般认为，当药物的空气动力学粒径范围在1~5μm时，能够到达最有效吸收部位的外周气道；大于5μm的粒子通常沉积在口腔或咽喉，小于0.5μm的粒子不会沉积，随布朗运动继续前行。载体的粒径分布可直接影响肺部沉积量。目前，级联撞击器法（Cascade Impactor，CI）是收载于《美国药典》（USP40）、《欧洲药典》（EP9.0）和《中国药典》（2015版）的法定方法。由CI方法得到的较重要的计量学参数分别是微细粒子剂量（一般以小于5μm为界）、质量中值空气动力学直径（衡量“平均”粒径的有效工具）和几何标准差（描述空气动力学粒径的分散情况）。

1.4 表面积和表面形态

微粉化后的药物活性成分比表面积相对较大。表面积不仅取决于粒径和形状，表面形态也影响表面积，在相同体积下，表面粗糙的粒子比表面光滑的粒子表面积更大。表面积改变可引起粉末吸附性改变，因此影响制剂的分散性能及稳定性。

载体的表面形态不同，对微粉的吸附力可能不同，就可能引起制剂在质量和疗效上的差异。例如，表面光滑的乳糖可能在气道中较易与药物分离。通过制造指定形态的原料药粒子或修饰载体可得到特定表面形态的粉末，这样可调节粒子间相互作用力，从而改善肺部沉积。

一般情况下，DPI通常是单相固体颗粒共混物。由于粉体所处的能量状态相对较低，因此处方相对稳定。相比其它吸入剂型，DPI处方关注点更多集中于粒子的粒径和制剂的分散性能。

2、吸入粉雾剂的质量研究

吸入粉雾剂的质量研究一方面要参考一般化学药物的质量研究内容和研究思路，另一方面还需结合吸入粉雾剂自身特性进行针对性研究。

2.1原料药的质量研究

吸入粉雾剂中原料药一些关键性的质量属性一般包括：颜色、外观、鉴别、水分、炽灼残渣、旋光度、含量、微生物限度、熔点、粒径分布、表面积、有关物质、晶型、残留溶剂和重金属等。

2.2 辅料的质量研究

辅料质量对制剂的安全性、质量、稳定性、性能和疗效具有十分重要的影响。很多情况下，仅仅符合药用要求对于吸入给药的辅料是不够的。鉴于吸入粉雾剂中的药用辅料属于高风险辅料，应予以特别关注。辅料污染、掺杂和性能不足等因素均能引入风险。而且，当该辅料未用作吸入给药途径或在之前的基础上加大用量时以及属于全新辅料情况，必须提供安全性数据。此外，当辅料的理化性质不容易控制时，也可考虑在满足审计、质量等条件下，固定供应商。如常用作载体的乳糖，其粒径分布直接影响肺部沉积量，并且乳糖的性质如休止角、水分等影响制剂的流动性和分散性，均应在处方开发中给予研究，并选择适当的项目订入质量标准；同时，应当控制微生物限度（总菌数、总霉菌和酵母菌、病原体）、热原和（或）细菌内毒素、残留蛋白含量等，以保证用于吸入给药的安全性。

2.3制剂的质量研究

吸入粉雾剂质量的研究项目一般包括：外观和颜色、鉴别、装量或装量差异、含量、含量均一性、有关物质、水分、外来粒子、平均递送剂量、递送剂量均一性、微细粒子剂量、粒径分布和微生物限度等。其中，递送剂量均一性和粒径分布是吸入粉雾剂制剂特性研究项目，是各国监管机构和药典均要求的质控项目。

递送剂量（Delivered dose）系指按照产品说明书的要求，直接测量从吸入粉雾剂中喷出的一个单位剂量的药物量，是评估患者可能吸入药物量的最好指标。递送剂量均一性（Delivered dose uniformity）测试分为装置内和装置间两项：多剂量型DPIs装置内递送剂量均一性，用以评估同一个产品是否能在整个生命周期内递送标示剂量并保持均一，而且它也可用来评估DPIs是否能提供与标签说明一致的剂量总数。同一批产品不同装置间递送剂量均一性，用以评估一批产品的整体性能，包括处方、生产过程以及给药装置。

从制剂角度出发，通常最重要的参数是空气动力学粒径分布（APSD）。递送剂量可分为4个部分：沉积于喉部和嘴部的药物、穿过喉部后沉积于上呼吸道的药物、进入肺部的药物、到达外周气道和气泡或者呼出的药物。因此，描述粒子的空气动力学行为应该包括完整的剂量曲线。APSD往往受产品的特性和其它因素（如环境温湿度）影响，而不仅取决于处方中的原料药粒子的粒径。级联撞击器法（CI）目前是国际公认的测定吸入制剂粒子空气动力学行为最准确的方法。

尽管有研究报道，粒子的空气动力学行为与药代动力学结果相关性良好；但该研究也表明，在反映处方间差异时，药代动力学研究比体外检测更灵敏。现今，吸入制剂的溶出测试引起了广泛关注。一般而言，溶出测试是用于处方开发和生物等效性研究的有效工具。对于吸入粉雾剂，吸入粒子的溶出行为对药物作用的持续时间和吸收均有影响；而且，溶出是进行处方筛选时用于质量控制的有效工具，特别适用于处方的空气动力学行为相近但释放行为不同时的情况。巴西监管机构认为，鉴于溶出影响DPI中药物活性成分在作用部位的可利用程度，因此建议将溶出作为仿制药与原研药药学比较的一部分，用以模拟呼吸道中药物粒子被黏液纤毛清除的速度和程度。但是由于肺部具有的独特特征使其难以在体外模拟其行为，比如其含有极微量的水介质以及内源性表面活性剂的存在；而且，理想的溶出测试应该能够评估沉积在肺部多个部位不同分类粒子的溶出行为，因此，开发吸入粉雾剂的溶出方法并非易事。

其它影响吸入粉雾剂质量的关键指标还有静电性质、外来粒子、装置或包装带来的浸出物以及贮存条件下水分的变化等。

3、给药装置的监管考虑

现今，DPIs已经成为广泛接受的吸入剂型。总体而言，DPIs主要具有以下优点：①相对于吸入气雾剂，无须抛射剂，因此无CFC对臭氧层的破坏作用和HFA造成的温室效应；②携带和使用方便，当用于2种药物的联合治疗时，患者顺应性良好；③药物处方相对稳定，不需要冷藏贮存或使用前形成溶液，特别适用于亚热带发展中国家抗生素或疫苗的治疗，因这些地区冷藏、运输和贮存相对较难；④可递送较大剂量，近年来递送肺部药物由低剂量转向高剂量的研究报道并不罕见；⑤由于市售装置均为呼吸驱动型，因此使用时不需要手和呼吸协调，避免了患者使用时的协同困难。

DPI由药物处方和装置共同组成。鉴于装置直接影响制剂性能，并且吸入制剂属于高风险制剂，建议研发企业适当参考ICH Q9进行全面的风险评估，比如采用故障模式效应分析、故障模式影响与严重性分析等工具。此外，FDA和欧盟均提出了相关监管建议，主要包括：①装置的耐用性：均建议考察掉落、振摇、运输、不同放置方向等对制剂关键质量属性的影响；②流速：均建议考察装置在不同流速下关键质量属性的变化，从而预估流速对不同年龄、性别以及不同患病严重程度的患者用药的影响；③预喷：FDA建议对贮库型DPI装置进行预喷研究；④清洁：均建议在说明书中指出装置的清洁建议；⑤计数器：对于贮库型DPI装置，使用至标示揿次后不包含任何锁定机制，均建议多剂量型DPI配备计数器；⑥气流阻力：FDA建议考察整个装置的气流阻力，特别是吸入器气流通道中每个单独部件的气流阻力；⑦损失药量：欧盟建议考察驱动器或口接器部位的药量沉积。

4、综合评价

一般情况下，制剂性能主要有三方面的影响因素：吸入装置的设计、吸入粉末的处方性质、患者的使用如吸气气流和吸入技巧。因此，设计和开发DPIs产品是高度复杂的工作，需要整体考虑处方、装置和患者三者的相互作用。首先，处方和装置应具有相容性，即开发的处方需与装置的几何结构相吻合；其次，处方利用装置应能够有效地递送至患者肺部并发挥疗效；最后，开发的装置对患者应具有使用方便等特点，以保证患者顺应性良好。因此，当讨论某一因素的影响时，应该综合考虑其对DPIs产品的影响，例如水分可影响制剂的分散性能，处方、装置及患者均可能带来水分的影响：处方中选择的载体可吸收水分、选择的多剂量贮库型DPIs装置对水分可能更敏感、患者的呼出过程也可直接带来水分等。

来源：呼吸适应症药学审评小组

来源：中国药审