肿瘤免疫大拼杀，除了诺奖，还有国内外市场！

2011年百时美施贵宝（BMS）基于CTLA-4靶点药物（Yervoy Ipilimumab）的成 功上市和销售，开启了制药界肿瘤免疫药物的研发热潮。

随着肿瘤免疫基础研究的不断夯实，2013年肿瘤免疫治疗被《科学》杂志评选为最为重大的科学突破之首，现如今肿瘤免疫已成为制药界最热门的研究领域。众所周知的PD-1单抗Opdivo和keytruda2014 年上市至今销售额迅速增长，2017年已经分别达到49.5亿和38.1亿美元，如此巨大的市场潜力，吸引并激励着全球制药企业争相投入。

到目前为止，全球共批准了26种肿瘤免疫 治疗类药物，至少涵盖17种不同类型的肿瘤适应证，与此同时，全球还有数千个肿瘤免 疫治疗药物的临床试验正在进行中（表2）。

根据作用机制并参考现有分类，肿瘤的免疫治疗可分为以下6类，分别为：

1.T细胞介导的免疫调节;

2.其他类型的免疫调节剂，例如作用于其他免疫细胞或者肿瘤免疫微环境来释放 抗肿瘤免疫

3.肿瘤疫苗，主要是引导抗原特异性的抗肿瘤免疫;

4.细胞治疗，如改造T细胞来直接攻击肿瘤细胞;

5.溶瘤病毒，直接杀伤肿瘤的同时激活抗肿瘤免疫;

6.双特异抗体。

据Cancer Research Institute（CRI）统计，截至2017年9月全球肿瘤免疫疗法相关 产品约有2004个，其中940个产品处于临床开发的不同阶段。从肿瘤免疫治疗药物的研 究总量来看，肿瘤疫苗是近几年最热门的领域，主要治疗策略依然是应用不同患者共同 表达的抗原来制备疫苗。

从肿瘤免疫治疗药物的研发进展来看，总体有一半以上处于临床前研究阶段，相对而言，肿瘤疫苗和细胞治疗发展较快，进入临床试验的研究总量多于临床前研究，且多集中于临床研究中后期。

从肿瘤免疫治疗药物的研发趋势来看，随着理论研究的发展，有越来越多的研发进入溶瘤病毒、双特异抗体等领域：

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T细胞介导的免疫

调节肿瘤免疫治疗中，在T细胞介导的免疫调节领域，目前看来最成熟的还是炙手可热的PD-1/PD-L1抑制剂，主流产品是抗体，包括单抗、双抗，以及还停留在临床前研究阶段的小分子药物。

由于PD-1/PD-L1抗体可以阻断“肿瘤免 疫逃逸机制”，恢复患者自身的免疫系统抗肿瘤功能，且对多种肿瘤患者具有持久反应 率，PD-1通路的治疗阻断可能是肿瘤治疗史上最重要的进展之一。

目前已有五款PD-1/ PD-L1抗体被美国FDA批准用于13种适应证的治疗，其中，PD-1单抗Keytruda?获批用 于微卫星序列不稳定（MSI）或DNA错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤治疗，是FDA批准的首个不依照肿瘤发病部位，而是依照肿瘤生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法，是肿瘤免疫治疗的重要里程碑（表3）。

据CRI统计，全球在研的PD-1/PD-L1抗体共有164个，其中50个产品处于临床研 究阶段，虽然Opdivo及Keytruda已获CFDA批准在我国上市，但国内制药企业的热情也大为消减，也在紧锣密鼓地布局。

截至目前，君实生物的特瑞普利单抗、恒瑞医药的卡瑞 利珠单抗、信达生物的信迪利单抗的上市申请已获CDE受理，并列入优先审批名单。此外，还有百济神州、基石药业、康宁杰瑞、嘉和生物、誉衡药业、复宏汉霖、丽珠、科 伦、等超过20家国内企业向监管部门提交了临床或注册申请。

从PD-1/PD-L1抗体研发数量来看，无论国外还是国内竞争都异常激烈，后来者在 单药用药方面已经很难超越Keytruda或Opdivo，但从CRI的另一项统计数据来看，联合疗法可能是一个突破点，据统计1502项PD-1/PD-L1抗体相关临床试验中，有1105项临 床试验属于联合疗法试验，PD-1/PD-L1抗体在联合治疗上，最多的还是与其他肿瘤免 疫药物的联合，其次是靶向药及化疗药，这其中最成功的当属Opdivo+Yervoy，该组合 除了刚刚获批用于MSI-H/dMMR移性结直肠癌（mCRC）治疗外，早前还获批用于中高危晚期肾细胞癌（RCC）以及不可切除性或转移性黑色素瘤的治疗。除此之外，针对 中国肿瘤流行病学特征和中国患者基因组学特性开发相关疗法也是这类产品开发的主要 策略。

此外，Incyte公司的联合方案Epacadostat+Keytruda也有望冲击黑色素瘤一线疗 法。但需要慎重的是即使联合疗法是一个突破点可能也会困难重重，更何况数量众多的 临床研究项目同时进行之际，即便受试者招募也是个不小的难题。

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肿瘤疫苗

肿瘤免疫治疗中，肿瘤疫苗作为免疫疗法的一个分支，相对于传统肿瘤 治疗“杀敌一千自损八百”的方式，肿瘤疫苗能在有效避免健康细胞损伤的前提下激活 免疫系统，全球市场约有近百亿美元规模。在如此巨大的市场吸引下，全球制药企业纷 纷侧目，摩拳擦掌，想要分一杯羹。

目前美国市场上的治疗性肿瘤疫苗只有一种，是用 于转移性前列腺癌由?Dendreon?公司开发的Sipuleucel-T（商品名Provenge），该疫苗因副作用大定价高，2010年获批上市后市场接受度不高，销售业绩不佳，直接导致 Dendreon破产转卖，自此美国FDA就未再批准过肿瘤疫苗产品。

2017年7月，《自然》杂志同一天发布了两项基于新生肿瘤抗原的个性化肿瘤疫苗 治疗恶性黑色素瘤的成功案例，研究结果另人振奋，患者接受疫苗治疗后无复发生存 期显着延长，少数复发后联合PD-1治疗，肿瘤也获得完全缓解，一时之间肿瘤疫苗再 次成为业界关注的焦点。

2018年3月顶级期刊《科学》也在封面聚焦肿瘤疫苗，可见 业界对个性化肿瘤疫苗的前景依然信心十足。目前全球约有605个肿瘤疫苗产品在研， 344个处于临床试验阶段，其中最受关注的就是基于新生肿瘤抗原的个性化肿瘤疫苗， 不仅是基于《自然》杂志的研究报道，个性化肿瘤疫苗已在临床试验中有较好表现， Avax Technologies开发的M-Vax正在美国进行Ⅲ期临床试验。M-Vax是由自体黑色素 瘤细胞改造而成的肿瘤疫苗，有望成为首款治疗黑色素瘤的肿瘤疫苗。另外，Moderna Therapeutics与Merck达成协议，共同进行个性化mRNA KRAS肿瘤疫苗的临床研究。 未来随着基因测序等技术的发展，有大数据和云计算等技术的支持，将会极大推动个性 化肿瘤疫苗的实现与问世。

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细胞治疗

细胞治疗是近两年内研究热度爆发式增长的肿瘤免疫治疗方式。根据CRI 最新统计，截至2018年3月，其数据库较上一次统计（2017年9月）新增了350种细胞治 疗药物，仅仅6个月的时间内增长了87%，如此显着的增长很可能是因为2017年两项细胞 疗法的获批而带来的肿瘤治疗方式的历史性的变革。

截至2018年3月在研的全部753种细 胞疗法中，378种处于临床前阶段，160种处于I期临床，205种处于Ⅱ期临床，6种处于Ⅲ 期临床，4种已获批，其中，最热门的细胞治疗方式是CAR-T疗法，404种在研；最热门 的靶点是CD19，有97种在研。值得关注的是中国在细胞治疗领域也正处于第一梯队，与 美国一同引领全球细胞治疗研发，中美分别有203种和344种细胞疗法在研，合计占全球 总量的73%。

从目前细胞治疗领域的发展情况来看，CAR-T疗法发展最快并已崭露头角。2017 年8月，诺华的Kymriah在美国获批上市，正式开启CAR-T疗法的新时代。紧接着同 年10月吉利德（收购Kite）的Yescarta也获批上市，掀起了CAR-T疗法的研发热潮。 据Coherent?Market?Insights分析，预计到2028年CAR-T疗法的全球市场规模将达85 亿美元。

从目前的全球市场格局来看，诺华、吉利德、Juno走在最前列，BlueBird、 Cellectis、新基等公司也在积极布局CAR-T市场，且在研产品各具特色（表4）。 Bluebird的第二代anti-BCMA-CAR-T细胞是与新基联合开发，在第一代CAR-T的基 础上结合一种PI3K抑制信号从而刺激幼生T细胞，幼生T细胞在动物模型中表现出更好 存留能力，可能转入一种更持久的反应状态，目前该产品已独家授权于新基。Cellectis 公司在通用型CAR-T研发上技术领先，其采用的专有的同种异体开发方法与诺华、吉利 德、Juno三家采用的自体移植方法不同，具有普遍适用性，Cellectis公司有望率先实现 CAR-T疗法的工业化生产。

从国内市场的情况来看，一批CAR-T疗法研发公司已经涌现，但产品主要集中于 CD19或B细胞成熟剂（BCMA）靶点，且大多数CAR-T产品不是创新疗法，作用与美国 已获批或处于临床后期的CAR-T产品类似，总体来看我国虽然在研CAR-T产品数量众 多，但研发上仍处于跟随阶段，利好是根据2017年12月原CFDA发布的《细胞治疗产品 研究与评价技术指导原则（试行）》，我国CAR-T产品放行可参考国外已上市品种，意 味着这些跟随国外步伐的产品有望较早获批上市。

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溶瘤病毒

溶瘤病毒作为肿瘤免疫治疗领域的后起之秀，2018年5月制药巨头强生宣 布斥资10亿美元收购致力于溶瘤病毒免疫疗法研究的BeneVir?Biopharm公司，溶瘤病毒 再次高调引起了公众关注。

相较于其他肿瘤免疫疗法，溶瘤病毒具有杀伤效率高、靶向 性好、副作用小、多种杀伤肿瘤途径避免耐药性和成本低廉等优势，溶瘤病毒很有希望 成为继免疫检查点抑制剂之后的另一重大突破。根据CRI统计，截至2017年9月，全球共 有164种溶瘤病毒产品在研，其中95种处于临床前研究阶段，34种处于I期临床，28种处 于Ⅱ期临床，5种处于Ⅲ期临床，3种已获批（表5）。

上市产品中最成功的是安进开发的 T-VEC(一种改良的单纯疱疹病毒)，2015年首个获得美国FDA和欧盟EMA批准用于治疗 黑色素瘤。我国在溶瘤病毒的研发上也有突破，2005年上海三维的安柯瑞（基因修饰溶 瘤腺病毒）获得CFDA批准，用于治疗头颈部肿瘤。

从溶瘤病毒目前的发展情况来看，国外较为领先，多项溶瘤病毒Ⅲ期临床试验进展 顺利有望获批，如Oncolytics生物技术公司的Reolysin正处于治疗头颈癌的Ⅲ期临床试 验，数据显示获得统计学意义的肿瘤缩小；Jennerex公司的JX-594在肝细胞癌的Ⅲ期临 床试验中进展较好；不仅如此，对于全球尚无有效治疗药物的胶质母细胞瘤，溶瘤病毒 也有所斩获，杜克大学Pvsripo已获批进入Ⅱ期临床试验，并被FDA授予突破性疗法认 证。

虽然我国溶瘤病毒研究起步较晚，但也有产品紧追国外，北京奥源和力的OnenX010 正处于I期临床用于治疗黑色素瘤，杰科生物JL15001与Pvsripo机制相同正在申报IND用 于治疗胶质母细胞瘤。

在溶瘤病毒研发中，另一大趋势也不容忽视，即在溶瘤病毒的联用方面，近两年不 断有颠覆性的临床疗效报道，尤其是与PD-1联用，证明临床效果显着，且协同效应产生的机制也逐渐清晰，据统计国外处于Ⅲ期临床试验的溶瘤病毒产品均有开展联合用药研 究，这一定程度上说明了肿瘤治疗以及溶瘤病毒开发的未来趋势。

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双特异抗体

双特异抗体属于新型的第二代抗体，拥有两种特异性抗原结合位点， 可以同时与靶细胞和功能细胞相互作用，进而增强对靶细胞的杀伤作用。目前肿瘤免 疫领域在研及上市的双抗主要是靶向CD3双抗，与普通单抗相比，靶向CD3双抗除具备 更强的特异性外，还能激活T?细胞，并引导T细胞杀伤肿瘤细胞。

根据CRI统计，截至 2017年9月，肿瘤免疫领域在研的双抗产品共有80个，其中29个处于I期临床，4个处于 Ⅱ期临床，1个已获批上市，上市产品是安进公司2014年获批的Blinatumomab（商品名 Blincyto），用于治疗费氏染色体阴性的前体B细胞急性淋巴细胞白血病。此外，制药巨 头们也在纷纷加码该领域，今年1月罗氏与MacroGenics公司达成协议，投资3.8亿美元 开发新型双特异性抗体；2017年11月强生与Zymeworks签署了授权协议，获得该公司的 Azymetric 和EFECT 平台，开发和推广6种双特异性抗体。这充分表明制药巨头们对 该领域的发展前景和潜在价值也十分看好。

双特异性抗体在国内同样是热门领域，丽珠集团投资300万美元认购AbCyte 40%股 份，进军双特异性抗体领域；信达生物与礼来达成三个肿瘤免疫治疗双抗的全球开发协 议；先声获得Merus独家授权，在中国利用Merus专有Biclonics 平台开发多种双特异 性抗体；友芝友的HER2/CD3双抗获得国内首个临床批件。此外，还有健能隆、岸迈、 杰科生物、天演药业等生物制药公司，拥有自己的双抗技术平台，产品虽处于早期研发 阶段，但同样有望异军突起（表6）。

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其他类型的免疫调节剂

肿瘤免疫领域中其他类型的免疫调节剂，主要是靠作用 于肿瘤免疫微环境或其他免疫细胞来实现抗肿瘤的，热门靶点包括CSF1R、CD47、 IFNAR、IDO1等。其中CSF1R和CD47是颇具代表性的肿瘤免疫新靶点，这两个靶点 是围绕巨噬细胞实现肿瘤免疫的，虽然巨噬细胞具备杀伤肿瘤细胞的潜能，但在肿瘤组 织浸润区的巨噬细胞却充当着帮凶的角色，以CSF1R为靶点的药物通过正面直接阻断CSF1R来消除对巨噬细胞的抑制作用。

近两年BMS、罗氏、安进、所斯利康等制药巨头 们都在布局这一靶点，但均处于较早期的临床研究阶段，进展最快的是安进的AMG-820 目前处于Ⅱ期临床，用于实体瘤的治疗。CD47靶点与CSF1R机理不同，肿瘤细胞表面大 量存在着CD47蛋白，能帮助肿瘤细胞不被巨噬细胞识别，作用于CD47靶点的药物通过 阻断CD47蛋白，刺激免疫细胞来识别并杀死肿瘤细胞，抗CD47药物研发也处于较早期 的临床研究阶段，最早进入临床的是Forty Seven公司的Hu5F9，目前处于II期临床研究 阶段；其次是Celgene的CC-90002，2015年进入临床，目前正处于I期临床研究阶段， 对这些新靶点的研发主要以国外小型创新公司为主，制药巨头们通过股权或许可协议的 形式帮助这些新靶点药物推进临床研究。

来源：E药经理人

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