颠覆医药行业？mRNA疗法的挑战与未来

mRNA是生命的核心分子之一。在过去的30年里，科学家们逐渐对这种分子的潜在医用价值产生了浓厚兴趣，想利用其指导蛋白合成的特殊能力，开发出全新的医学平台。在最新的一期《C&EN》杂志上，一篇名为《Can mRNA disrupt the drug industry?》[1]的文章引起了业内的广泛讨论。今日，药明康德微信团队基于其中的内容，为各位读者整理mRNA疗法的挑战与未来。

mRNA的医用潜力

mRNA的中文翻译是信使RNA，这个名字很好地描述了它的功能。在细胞里，它能将基因里的遗传信息传递给蛋白质合成工厂，指导蛋白质的合成。或许是因为人们对“根源”或“结果”的看重，在新药研发领域，无论是mRNA上游的DNA，还是下游的蛋白质，都得到了充分的研发：针对DNA突变的基因疗法方兴未艾，针对蛋白的靶向疗法更是主流。mRNA被夹在其中，少人探索，处境尴尬。

这并非是由于mRNA本身没有潜力。事实上，早在1990年，宾夕法尼亚大学的Katalin Karikó教授就提出，在基因疗法领域，mRNA疗法也许可以成为DNA疗法的替代。两者的长处一目了然，DNA疗法的作用即便不是永久，也是长效的，而mRNA能提供短期内的修正。对于由于基因突变导致的遗传病来说，DNA疗法也许更为适合。而在其他疾病领域，mRNA有一展拳脚的空间。

“但（当时）没有人对它感兴趣。” Karikó教授回忆道。mRNA不是一种容易操作的分子，它不如DNA和蛋白质稳定，很容易被降解。但更重要的是，即便mRNA能被稳定提取并注射到动物体内，它也会引起一系列免疫反应，就像是身体在对抗病毒入侵一般。因此，它在安全性上有巨大隐患，这基本宣判了这种治疗思路的死刑。

但Karikó教授迎难而上。2005年，她与同事Drew Weissman教授一道做出了一个突破性的发现——mRNA之所以能引起免疫反应，其关键在于一种叫做尿嘧啶的核苷酸。如果将其核苷部分进行简单的修饰，产生“假尿嘧啶”，就能逃脱免疫系统的监控。RNA疗法的大幕，由此正式拉开。

“合成任意一种蛋白”

相似的策略很快在不同的实验室得到了重复。2010年，也是利用经过修饰的mRNA，哈佛大学的Derrick Rossi教授把成人细胞变成了胚胎样干细胞。单从技术本身而言，人们已经迈过了第一道难关。

Flagship Pioneering的首席执行官Noubar Afeyan博士则看到了mRNA疗法更为广阔的应用前景。如果这项工具稳定可靠，也许我们能用mRNA来合成任意一种想要的蛋白，并对人体进行潜在的治疗。这一设想在动物模型中得到了快速验证。研究人员们在小鼠体内注射了mRNA后，发现这些动物的肝脏开始产生想要的蛋白，并通过血流迅速将这些蛋白送往全身。

2012年，Afeyan博士与多位mRNA领域的资深科学家一道创立了一家名为Moderna的公司。一年后，发表在《Nature Biotechnology》上的一项研究，为这家公司的快速启动狠狠踩下了油门。研究发现，在小鼠心脏部位直接注射编码VEGF的mRNA，能够修复心脏病留下的组织损伤。这对于整个mRNA领域来说也是一剂强心针。先前人们早已探明，直接注射VEGF蛋白的方法并不起效，原因在于这种蛋白在心脏伤口附近并不能驻足太久。而mRNA看似能解决这个问题。经过治疗后，小鼠的生存率得到了改善。

这项研究也为Moderna带来了业界的巨大关注。同年早些时候，阿斯利康已和Moderna签署合作协议，研发至多40款候选新药。这项合作的前期付款高达2.4亿美元。在小鼠与猪类中重复了这一研究后，阿斯利康启动相应的再生疗法临床试验。该项目已于今年1月进入到了2期临床阶段，这也是Moderna管线中进展最快的项目。

聚光灯下的担忧

许多人将Moderna公司戏称为“最神秘的独角兽”。称其为独角兽，是因为这家公司目前已通过合作与融资，获得了25亿美元的资金，估值高达70亿美元[2]。称它神秘，则是因为众人对其技术平台的细节了解得并不是太多。在很长一段时间内，除了合作和融资新闻外，Moderna也没有公布任何研发上的进展。

这是mRNA疗法领域的一个缩影。伴随着人们高涨的热情，大量资本涌入。在Moderna之后，其他mRNA公司也不甘示弱。CureVac公司募集了超过1亿美元的资金，与勃林格殷格翰与礼来达成了研发协议，用mRNA疗法治疗癌症；BioNTech则与赛诺菲巴斯德、基因泰克、以及辉瑞达成了一系列研发合作，并在年初获得了2.7亿美元的资金。

“现在，所有的医药企业都在关注mRNA。” BioNTech的首席商务官Sean Marett先生说道。

Moderna官方并没有给出太多技术平台的细节（图片来源：Moderna官方网站）

这些高额投资，能否带来成功？由于在信息公开上的“吝啬”，Moderna招致了许多批评家的怀疑。mRNA并不是一个容易开发的靶点。要实现人们的设想，我们应当对mRNA进行怎样的优化？我们要怎样控制它们的表达？它又需要怎样的递送方式？显然，除了规避免疫反应这一安全隐患外，我们还有许多问题需要回答。

而Moderna选择沉默。出于保护信息的考虑，在数据成熟之前选择不公开，也是一种常见的做法。但一味的沉寂，只会让怀疑滋生。甚至有些怀疑者将其比作是Theranos，认为这家公司，乃至整个领域都是过分炒作的结果。

这就不难理解，当Moderna揭晓自己的最新进展时，为何能吸引到业界的极大关注。

挑战与进展

今年4月，Moderna在一项活动中介绍了自己正在如何解决mRNA疗法的诸多研发挑战，其中的亮点之一，在于如何调控单条mRNA分子能产生的蛋白量。对于小分子药物来说，其药物用量经过了人体试验的反复确认。但多少mRNA才能产生合适水平的蛋白，却是一个全新的话题。

Moderna的调控技术之一来源于对密码子的优化。利用机器学习的方法，Moderna的科学家们正在探索不同的mRNA序列，对蛋白的产量能产生怎样的影响。最终，我们能对蛋白的产能进行量级上的调控。据了解，相关结果正准备发表。

此外，研究人员们也没有忘记mRNA疗法的一大关键——递送。在短小的RNA分子（如siRNA，大约20个碱基大小）上，脂质纳米颗粒能成为良好的递送工具。但mRNA动辄长达几百上千个碱基，它们的递送方法需要有全新的设计。2018年，一篇论文[4]表明，这家公司开发的脂质纳米颗粒N1GL与常规方法相比，离开内体（endosome）的效率要高25倍，这是一个良好的兆头。

Moderna与阿斯利康的再生疗法项目已进入了2期临床（图片来源：Moderna官方网站）

mRNA疗法的另一个挑战在于如何靶向特定的细胞。目前的研究表明，用以递送的脂质纳米颗粒倾向于在肝脏中积聚。这对于那些需要流通到全身的蛋白来说，固然是个方便的做法，但身体的其他部位，是否也能成为蛋白表达的场所？今年，另一篇来自Moderna的论文[5]发现，我们似乎可以让mRNA进入癌细胞，并命令它们“自杀”。而在健康细胞里，这些mRNA反而会被摧毁。

这些都是令人激动的进展。就像许多人指出的那样，如果我们能真正驾驭mRNA疗法，对于医药行业会是颠覆性的。我们可以用它来开发传染病疫苗、开发组织再生疗法、或是开发抗癌创新策略。不要忘记，它的潜力可是合成“任意一种蛋白”。

但在实现这一目标前，我们还有很长的路要走。

后记

新药研发是一条漫长的道路。在之前的新药研发故事中，我们曾提到，无论是被誉为抗癌史上奇迹的格列卫（Gleevec，imatinib）、还是人类历史上首款RNAi疗法Onpattro（patisiran）、又或是首款PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab），都经历了数十年的研发历程。即便mRNA疗法能最终成为现实，这也是一项需要多年，甚至几十年才能实现的长期项目。而我们现在才刚刚起步。

参考资料：

[1] Can mRNA disrupt the drug industry? Retrieved September 4, 2018, from https://cen.acs.org/business/start-ups/mRNA-disrupt-drug-industry/96/i35?from=timeline&isappinstalled=0

[2] Moderna 官方网站 Retrieved September 4, 2018, from https://www.modernatx.com/

[3] Despite Doubters, Moderna Raises $500 Million, Is Now Worth $7 Billion, Retrieved September 4, 2018, from https://www.forbes.com/sites/matthewherper/2018/02/01/despite-doubters-moderna-raises-500-million-is-now-worth-7-5-billion/

[4] S Sabnis et al., (2018) A Novel Amino Lipid Series for mRNA Delivery: Improved Endosomal Escape and Sustained Pharmacology and Safety in Non-human Primates, Molecular Therapy, DOI:https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2018.03.010

[5] J Ruchi et al., (2018) MicroRNAs Enable mRNA Therapeutics to Selectively Program Cancer Cells to Self-Destruct, Nucleic Acid Therapeutics, DOI: https://doi.org/10.1089/nat.2018.0734

来源：药明康德

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