儿童用药研发的困境和出路

生命时报：规格、剂型、品种、口味全都缺

据第六次人口普查结果显示，我国0~14岁人口占总人口的16.6%，儿科患病人数约占所有患病人数的20%，但我国儿童药却面临品种少、剂量规格缺乏和用药信息不全等问题。

1品种缺乏

据全国工商联医药业商会提供的数据显示，我国现有3500多个制剂品种，儿童专用的只有60种，比例仅占1.7%。在《国家基本药物目录》（2012年版）中，中成药有203种，其中儿童专用药9种，注明儿童用法用量的22种。2011~2013年，北京儿童医院调查显示，在15家医疗机构供患儿使用的6020种药品中，儿童专用药仅45种。南方医科大学南方医院儿科主任李春富说，特别是新药，药企一般首推成人用的，顾不上儿童。

2剂型缺乏

北京儿童医院调查了231种儿童常用处方药，剂型位居前三的是注射剂（142种）、片剂（89种）、口服液（21种），而适宜儿童的剂型，如粉末吸入剂、栓剂、糖浆等有限。李春富表示，即便有儿童剂型，一般也都是常用药，治疗难治病、罕见病的很少。

3用药规格缺乏

由于缺乏儿童专用药品，许多药品都需要用剪刀或手掰把成人用的药片分成1/2、1/4，甚至1/8，“不仅不卫生，而且很难做到剂量准确”。如果是胶囊制剂更麻烦，“家长只能买一些空胶囊，把粉剂分装进去，误差更大。”

儿童药短缺，造成儿童用药不得不超说明书使用。“不少药品说明书明确指出‘没有儿童资料供参考’，也没有儿童适应症和相关数据支持。”李春富无奈地说。北京儿童医院调查发现，2012年4月~2013年3月期间，门诊总药品超说明书用药发生率达65%。

研发困境

我国儿童用药销售额将保持年均两位数的增速，2015年将达669亿元。但据《2013年中国儿童用药白皮书》统计，截至2013年1月，我国国产药品批文共有18万余条，其中专用于儿童的药品批文仅3000多条。还有数据显示，目前我国有4000多家药企，但专门为儿童生产药品的不足5%，国内儿童药90%的市场份额被几家外企瓜分。专家指出，下面几个原因让儿童用药研发生产成为不少药企不愿迈过的一道坎。

1主观认识仍不足

随着医学发展，人们渐渐认识到儿童用药的特殊性，但许多药品生产企业主观认识仍不足，导致需求不太紧迫。无论是《中华人民共和国药品管理法》及其条例，还是现行的《药品注册管理办法》，都未对儿童用药的注册提出特殊规定，即在法规方面已经把儿童用药成人化了，致使我国儿童药物的注册无专门法规可依。

2研发更难成本高

儿童药的各项指标比成人药更严谨，而目前的药品定价原则是以药物有效成分含量为基准，儿童药有效成分含量低于成人药，售价也相应较低。比如某种药物，成人制剂100毫克定价100元，如果儿童剂型有效成分是成人的1/10，则定价可能就是10元左右，而两种制剂在工艺流程、工时和包装上相差无几。“儿童药在生产设备、质量控制、技术投入等方面并不比成人药少，却无法从定价上得到补偿。”中国医药企业家协会会长于明德说。儿童药品剂型比成人药要求更高，如口崩片（可在几秒内快速溶解或崩解，对儿童、老人等吞服片剂或胶囊困难者有帮助）、咀嚼片等；适用年龄层窄，必须开发多种规格；口味还需特殊调整，增加服药舒适性。这些都增加了企业的生产和研发成本。

3市场需求不稳定

儿童处在生长发育期，本身不稳定，患病周期也相对较短，独有疾病不多，造成市场非常不稳定，企业要承担较大的风险。

4临床试验风险大

“一般药品研发上市都要进行临床试验，把不良反应控制在合理范围内，但拿儿童做药品试验遭到很多人反对，很少有企业愿意冒这个风险。”南方医科大学南方医院儿科主任李春富。家长也害怕孩子成为“试验动物”，担心药品出现已知或未知的副作用。

北京儿童医院副院长申昆玲说，我国儿童药物临床试验开展面临诸多困难。首先，医生对儿童的知情同意谈话较成人更为困难。2003年颁布的《药物临床试验质量管理规范》提出，儿童作为受试者，必须征得其法定监护人的同意并签署知情同意书，当儿童有能力作出决定时，还必须征得其本人的同意。但实践中发现，8岁以下儿童认知能力较差，基本不能准确表达本人意愿；8岁以上儿童有认知能力，但意向多变；12周岁以上儿童才能够较完整理解其中意思。其次，儿童临床试验方案设计要求非常高，需要遵循风险最小的原则。第三，儿科用药试验费用高。儿童药剂量比较小，处方设计、生产工艺相对复杂，生产周期长；对剂型和辅料的要求高，成本高、利润低；适用年龄层窄，必须开发多种规格或包装规格，这些原因导致制药企业进行儿童药物临床试验的驱动力小。

申昆玲说，在现有医患关系较为紧张的背景下，医生担心因招募儿童临床药物受试引起家长误解，引发纠纷。

儿童药研发新路

中国医药报 白毅

在最近召开的几次学术会议上，专家们纷纷献计献策：医疗机构制剂（院内制剂）转化是一个重要方向，而加强儿童制剂研发特别是外用制剂研发也前景可期。

1重视院内制剂转化

“当前，儿科专用药品以及适合儿童的剂型、规格的品种严重缺乏。来自国家食品药品监管总局的数据显示，在我国现阶段3500多种药物制剂中，供儿童专用的尚不足60种，不到2％，90％的药品没有儿童剂型。”首都儿科研究所基地北京首儿药厂副总经理张建民在日前于北京召开的第十二届中国国际新药创制前沿技术发展峰会儿童用药分论坛上谈道，统计首都儿童研究所在用药品发现，没有儿童剂量的药品占56.7%。由于药品缺乏适合儿童使用的剂量规格和剂型（例如糖浆、特殊口味等），造成服药剂量不准确，影响疗效的发挥，也影响用药的依从性。目前，儿童常用药品的生产和供应数量在减少，例如一、二线抗生素和治疗婴儿腹泻的药物，儿科医生可以选择的药品越来越少。

通常认为，儿童制剂研究难度大，对此张建民表示，这主要在于儿童药物对口感要求高，对辅料的安全性要求高，同一成分针对不同年龄段儿童需进行不同剂型、规格及口味的药学研究。另外，从生产的角度看，小剂量儿童药对生产工艺有着更高的要求，品种更换频繁；批量小、批次多，工艺相对复杂，质控难度高，生产局限性大，企业需投入更多的成本。

张建民表示，其实，儿童专科医院有很多院内制剂产品来源于临床，是真正的儿科专用药品，是儿童用药的重要补充。但其进一步开发又受到医院政策、资金、技术的限制，使其作用未能得到充分发挥，导致一些临床效果好的特色制剂逐渐萎缩甚至消失。

院内制剂的优势在于，能够弥补市售儿科用药不足，有利于满足临床需求；能够带动特色专科及医院特色建设与发展。张建民认为，特别是医疗机构的中药制剂，可以说是中医药不可或缺的重要组成部分。在继承传统、保持和发挥中医药的特色和优势方面，具有不可替代的地位；在满足中医临床需求、弥补已上市中成药品种不足方面，担任着非常独特的角色；在防治重大疾病、抗击SARS、防治甲流等工作中，发挥了至关重要的作用；在中药创新过程中，提供了丰富的源泉和宝贵的临床实践平台。一些中药制剂有效继承了名老中医药专家的临床经验，有利于促进中药新药研发，推动中医药的继承与创新。据介绍，截至2012年12月底，我国医疗机构的制剂品种共50781个，其中中药制剂32697个，占64.4%；化学制剂18084个，占35.6%。

我国释药系统专家、中国人民解放军第四五四医院梁秉文教授也在近日召开的第十届外用制剂行业年会上强调，院内制剂在新药研发中发挥着桥梁作用。院内中药制剂介于中医药传统个体化与现代产业化之间，在中药新药研发中有着重要的地位和作用：其疗效好，副作用小，为新药研发提供了良好的临床研究基础；处方确定，质量标准可控，为申报新药提供了药学研究基础。一些由院内中药制剂开发成的中药新药，市场表现良好，如天士力的复方丹参滴丸、三九集团的三九胃泰胶囊、金陵制药集团的脉络宁、云南白药集团的云南白药等，都是由各医书古方或名老中医经验方或协定方研制成的院内制剂，最后研发成为中药上市产品，在社会上产生了良好的社会效益和经济效益。

张建民指出，儿童专科医院的很多院内制剂产品来源于临床，是真正的儿科专用药。对这些药品进行研发，有可能提升药品的可及性，是值得探索的模式。他建议，对于适用于儿童的院内制剂应鼓励申报新药，享受优先审评政策，鼓励临床疗效确切、安全性高的院内制剂转化为新药，鼓励儿科医院特色中药制剂的开发，从而扭转市场急缺儿童用药的尴尬局面。

2加强外用制剂研发

“外用制剂具有独特的优势。”梁秉文认为，外用制剂可避免药物通过胃肠道而受各种因素的影响；避免肝脏内酶的代谢分解作用，即首过效应；皮肤间层兼具储库作用，可避免药物浓度的峰谷现象；皮肤所含的蛋白水解酶较少，药物所处环境稳定；使用方便，可随时中断用药等。

梁秉文介绍，据从国家食品药品监管总局网站统计，我国中药外用制剂的上市产品数量共794种，申报中药外用制剂品种逐年增多，以软膏、喷雾剂、橡胶膏剂为主。药典中收载了几乎所有的中药外用制剂剂型，包括软膏剂、凝胶剂、洗剂、散剂、气雾剂、喷雾剂、橡胶膏剂、巴布剂等。药典收载的中药外用制剂品种数量处于增长趋势，市场规模较大。

外用制剂特别适合儿童使用。梁秉文解释说，儿童皮肤易透药，用量少，效果好，副作用小，相对安全，顺应性强，易被儿童患者及其家长所接受。因此，与口服、注射制剂相比，外用制剂用于儿童优势独特。

梁秉文进一步分析了外用制剂用于儿童的潜力和前景：目前我国儿童人口基数大——2010年我国第六次全国人口普查结果表明，14岁以下儿童达2.22亿人，占全国总人口的16.60%。而且儿童发病率高，年平均患病率在12.33%左右。而与此不相称的是，我国3500多种药物制剂中专供儿童使用的不足60种；95%以上的药品没有儿童用药安全包装，不配备专用量器；很多品种是把成人药碾碎了以后分剂量给孩子用；全国4000多家药厂，可以生产儿童药的仅有百家左右。

张建民和梁秉文都谈到，近年来儿童用药研发越来越受到国家的重视和支持。2014年5月30日，国家6部委联合下发了《关于保障儿童用药的若干意见》，该意见是近十几年来我国关于儿童用药的第一个综合性指导文件。

张建民介绍，世界卫生组织（WHO）定义的理想儿童药物是：给药频率少；对生活方式影响小；辅料安全；给药方便、快捷、可靠，口味适宜；具有灵活性、适应性且准确的分剂量使用，便于运输、携带；易产业化，对气候适应性强；具有可负担性及商业利益。这并非是容易达到的标准，因此，在儿童制剂研发迎来利好的环境下，梁秉文提醒，也须解决当前外用制剂研发面临的共性困难。

“以中药外用制剂为例，还缺乏制剂处方设计的基础研究。”梁秉文表示，目前大多数中药外用制剂在制剂研究前，未对中药处方的药效物质基础和作用机理进行系统研究，也未对有效部位开展理化性质、生物药剂学、药物动力学、量效关系等方面的研究。通常中药经简单的提取分离后，加入辅料中成型。由于中药有效部位性质不明，导致辅料选择、制剂成型仅根据物理性状决定，而与疗效相关的有效成分透皮与释放性能未知，质量不能控制。

此外，中药外用制剂缺乏剂型设计理论、制备技术和质量评价方法。现有的透皮给药系统理论和技术是在化学药物的基础上发展而来的，因此仅适用于中药单体成分和成分简单的有效部位，对于成分复杂、性质差异很大的中药复方则不适用，而中药复方是中医药的特色和中医临床用药的主体之一。

梁秉文认为，如何发展适合中药复方的经皮给药系统，是解决中药外用制剂发展的关键问题之一。中药复方制剂组成药物很多，成分复杂多样，发挥特定功效的成分含量低，功效成分之间、功效成分和辅助成分之间以及各成分和辅料之间的相互作用复杂，制剂中各成分的性质多样，各成分的透皮速率差别很大，其中一些适合于经皮吸收，而另一些则可能不能通过皮肤吸收。

同时，中药外用制剂还缺乏合适的药用辅料。传统膏药等基质由于有效成分损失大、释药性能差、环境污染等问题，已逐步被淘汰。橡胶膏基质对皮肤刺激性大，释药性能差。以亲水性为基质的巴布剂，则存在黏着性能差等问题。合成的压敏胶黏附性能好，但能容纳中药提取物的量小，应用在中药外用制剂中也还需要解决诸多问题。

此外，中药外用制剂经常使用有毒药材，因而保证外用制剂的安全性和有效性对儿童来说至关重要，也是亟待解决的关键问题。

观点：可试行儿童药招标研发

医药经济报 何伟

实行儿童药研发政府招标，一要对我国儿童药的现状进行研究分析，先行确定部分常用和急用儿童药品种，作为儿童药品研发政府招标的主要项目，并对上述药品的剂型、规格、安全性、有效性进行说明，明确药品相关参数。

二要对招标品种进行论证，确定招标品种、研发时限、经费投入以及各方责任等，鼓励有研发资质和能力的药品生产企业和科研机构等通过公开竞标的择优选用研发单位。必要时可将药物临床试验等一并纳入招标范围，提高儿童药的安全性。

三是对研发出的儿童药品种进行再论证，确保研发品种的安全性和有效性。如果药品生产企业对研发出的儿童药品种因成本问题不愿生产，还可以通过政府招标形式进行招标生产，确保品种及时上市并保证价格的合理。

其实，儿童药市场有着巨大的利润空间。一旦通过政府招标研发的方式拉动，各方自然会积极地跟进，由此必然能形成儿童药市场的良性循环。只要儿童药形成一定的规模，药品生产企业和科研机构的研发能力就会得到增强，政府招标研发也就会顺其自然地退出，市场强大的调节作用会在一段时期后彻底改变当前儿童药研发和供应严重短缺的局面。

来源：药事纵横