获38亿美元大单！只因它拥有重塑免疫治疗的黑科技

前不久，癌症免疫治疗巨头百时美施贵宝（BMS）宣布，将与CytomX在2014年的12亿美元合作协议，扩大到38亿美元。根据协议，BMS将采用CytomX专有的Probody平台开发8种新靶向药物，包括6种肿瘤药物和2种非肿瘤药物。

除了BMS之外，CytomX的合作名单里还有AbbVie、Pfizer、MD Anderson癌症研究中心、ImmunoGen等机构。无一例外，它们都看上了CytomX的Probody平台。

它们的目的也很简单，就是想要找一种方法，让它们研发的抗癌药物只杀伤癌细胞，不伤害人体健康的组织，尽可能地降低药物对患者的伤害。其实早在100多年前，伟大的德国科学家、化疗的奠基人、1908年诺贝尔奖得主Paul Ehrlich教授就提出了「魔法子弹」假说，他认为应该可以找到只治病而不伤害健康组织的药物。正是Ehrlich教授的这一假说，激励着几代科学家孜孜以求地寻找「魔法子弹」（1）。

实际上，化疗药物也是遵循了Ehrlich教授的这个假说，但是由于它们的区分性并不是非常出色，所以对人体的副作用较大。时至今日，随着分子生物学和遗传学的发展，越来越多的肿瘤标志物被发现，这极大地推动了新型抗癌药物的研发。名字里透露着专一的「靶向治疗」和名字里透露着和谐友好的「免疫治疗」陆续出现，虽然它们的副作用已经远远低于化疗，但还是在一定程度上伤害着患者。

毕竟很多在肿瘤组织中存在或者高表达的抗原，会在至少一种其他组织或者器官中存在。这就给药物给药剂量带来了很大的限制（2）。如果针对单一或者几个肿瘤标志物研发的药物靶向性还不够的话，那么是否存在某种方法可以进一步提高这种靶向性呢？

“魔法子弹”示意图：红色代表肿瘤细胞（by王爽）

成立于2008年的CytomX将目光盯在了肿瘤微环境上。肿瘤微环境，指的就是肿瘤内部的小生态。由已经完全进入疯狂状态的癌细胞组成的肿瘤组织，与健康组织内部的环境肯定存在巨大的差异。这一点已经被科学家证实。例如，在肿瘤组织内有大量的蛋白水解酶存在，像尿激酶型纤溶酶原激活因子（urokinase-type plasminogen activator，uPA）（3）、膜型丝氨酸蛋白酶（membrane-type serine protease，MT-SP1）（4, 5）和半胱氨酸蛋白酶（legumain）（6）等等；而在健康的组织里，蛋白水解酶含量很低甚至没有（7）。

CytomX的创始人之一，加州大学圣巴巴拉分校的Patrick Daugherty教授在2012年巧妙地利用这一特点，给靶向特定蛋白的抗体药物加了个叫遮蔽肽的「口罩」（8）。这个「口罩」的巧妙机关在于，只有在肿瘤组织内那几种酶存在的情况下，抗体药物才可以脱掉这个「口罩」，然后攻击异常的组织。而在健康组织中，由于那几种酶不存在或者含量很少，这个「口罩」就拿不下来，药物就没办法起作用。有了这个「魔法口罩」的抗体药物，就具备了双保险，从理论上讲，使用起来必定是安全多了。

没过多久，CytomX的首席科学官Henry Lowman带领团队将Daugherty教授这一理念在抗癌药物里面变成现实。2013年，Lowman博士团队首先在已经获得FDA批准的、靶向表皮生长因子受体（EGFR）的抗癌药物Cetuximab上做了临床前研究，他们惊喜地发现，戴上「口罩」之后的Cetuximab与EGFR结合效率低，用合适浓度的蛋白水解酶摘掉Cetuximab的「口罩」之后，与EGFR的结合效率和正常Cetuximab无异。他们的这一研究成果刊登在着名期刊《科学转化医学》上（2）。

Probody示意图，Masking Peptide就是文中所指的“口罩”（图片来源：CytomX官网）

也正是从2013年开始，CytomX才走上了发迹之路。Pfizer率先开启了与CytomX的合作之路。之后各大药企纷纷寻求合作。

到2015年，CytomX宣称Probody平台能够与四种不同的肿瘤免疫治疗方法结合：免疫检查点抑制剂、抗体-药物偶联物（ADC）、T细胞结合的双特异性抗体（TCB）、CAR-NK细胞。Probody平台应用范围之广，令人惊叹不已。

Probody研发管线（图片来源：CytomX官网）

目前，CytomX自主开发的「戴口罩」的PD-L1抗体项目CX-072，已进入临床I期、II期研究，「戴口罩」的PD-1抗体正在申请开展临床研究。CytomX与BMS合作研发的「戴口罩」的CTLA-4抗体也已进入到新药临床试验申请阶段。这意味着，目前市面上已经被广泛证明有效的三个免疫检查点抑制剂药物，在CytomX都有了低毒版。如果一切顺利，患者对该类药物的依从性更好。

此外，在T细胞结合的双特异性抗体（TCB）前体药物方面，CytomX的临床前研究成果也值得称赞：在1mg/kg的剂量下，经过Probody技术改造的EFGR/CD3 TCB（Pb-TCB）表现出与传统的TCB（Ab-TCB）相当的抗肿瘤活性。并且Pb-TCB不会像Ab-TCB那样引发细胞因子风暴（免疫治疗的不良反应，严重情况下可危及生命）。

我们期待经过Probody改造的前体药物能够尽快完成临床试验，给肿瘤患者带来福音，给关注肿瘤免疫治疗的人们带来更多惊喜！

参考资料：

1.Strebhardt K, Ullrich A. 2008. Paul Ehrlich's magic bullet concept: 100 years of progress. Nat Rev Cancer 8: 473-80

2.Desnoyers LR, Vasiljeva O, Richardson JH, Yang A, Menendez EEM, Liang TW, Wong C, Bessette PH, Kamath K, Moore SJ, Sagert JG, Hostetter DR, Han F, Gee J, Flandez J, Markham K, Nguyen M, Krimm M, Wong KR, Liu S, Daugherty PS, West JW, Lowman HB. 2013. Tumor-Specific Activation of an EGFR-Targeting Probody Enhances Therapeutic Index. Science Translational Medicine 5: 207ra144-207ra144

3.Ulisse S, Baldini E, Sorrenti S, D'Armiento M. 2009. The urokinase plasminogen activator system: a target for anti-cancer therapy. Current cancer drug targets 9: 32-71

4.Uhland K. 2006. Matriptase and its putative role in cancer. Cellular and molecular life sciences 63: 2968-78

5.LeBeau AM, Lee M, Murphy ST, Hann BC, Warren RS, Santos RD, Kurhanewicz J, Hanash SM, VanBrocklin HF, Craik CS. 2013. Imaging a functional tumorigenic biomarker in the transformed epithelium. Proceedings of the National Academy of Sciences 110: 93-8

6.Liu C, Sun C, Huang H, Janda K, Edgington T. 2003. Overexpression of legumain in tumors is significant for invasion/metastasis and a candidate enzymatic target for prodrug therapy. Cancer research 63: 2957-64

7.Weissleder R, Tung C-H, Mahmood U, Bogdanov A. 1999. In vivo imaging of tumors with protease-activated near-infrared fluorescent probes. Nat Biotech 17: 375-8

8.Erster O, Thomas JM, Hamzah J, Jabaiah AM, Getz JA, Schoep TD, Hall SS, Ruoslahti E, Daugherty PS. 2012. Site-specific targeting of antibody activity in vivo mediated by disease-associated proteases. Journal of Controlled Release 161: 804-12

来源：奇点网   作者：王鑫英