新闻事件
今天默沙东和Incyte宣布将扩大二者在PD-1抗体Keytruda和IDO抑制剂Epacadostat的临床合作。在此之前两个公司已经完成一个62人的一期临床（ECHO-202）并开始了一个三期临床（ECHO-301）比较Keytruda与Epacadostat联用和单方Keytruda在一线晚期黑色素瘤的疗效，这个试验今年有望结束。今天两个公司将扩大这个复方组合，计划开始肺癌、膀胱癌、头颈癌、和肾癌的三期临床。多数试验是针对一线用药，并没有PD-L1水平限制，换句话说就是盯着本垒打去的。
药源解析
PD-1抗体在很多晚期肿瘤产生20%左右应答率，是肿瘤治疗的颠覆性进展。但仍有80%病人没有应答、耐药也会产生。因为PD-1抗体的持久性应答已经接近治愈，所以解决PD-1耐受和耐药是现在新药研发的一个主要方向。IDO是肿瘤对抗免疫应答的一个机制之一，这是目前对抗PD-1耐受最成熟的靶点，也是少数能用小分子调控的IO靶点之一。
目前有关Epacadostat的公开数据不多，最详细的公开数据是去年ESMO公布的ECHO-202数据，正在进行的AACR和马上要开始的ASCO年会估计将公布很多IDO的临床数据。ECHO-202虽然只有62人参加，但包括九种不同肿瘤患者。其中一线恶黑效果最好，K/E组合产生58%应答率，其中26%为完全应答。这比Keytruda单方的6%完全应答、27%部分应答表面看起来更有效，但似乎也没有达到加速审批的水平。在恶黑人群较高应答率和PSF是ECHO-301三期临床最先开始的原因。
但不同试验比较不可靠，因为病人年龄、疾病恶性程度、PD-L1表达等影响应答的因素可能不同。虽然PD-L1水平可能显著影响应答，但恶黑的PD-L1表达普遍较高，而ECHO202试验PD-L1阳性患者比例并不太高（~50%），所以ECHO301患者PD-L1阳性患者不大会低于这个水平。但是ECHO-202只有20名恶黑患者，这样小的样本得出的应答率不一定能在双盲、对照的三期临床中重复。
其它肿瘤的数据外界知道的不多，总应答率和深度应答虽然都不错，但也没比Keytruda单方有大幅度改善。应答持久性似乎没有公开报道，而这可能与三期的PSF、OS等试验终点更相关。另外Epacadostat应答的量效关系也不是很清楚。300毫克在好几个肿瘤的应答率低于200毫克、甚至更低剂量组。300毫克不是最大耐受剂量，但是三期临床的最高剂量。这也可能会影响疗效。
IDO虽然目前最可靠的PD-1辅助机理，但这不等于加入IDO抑制剂能显著改善PD-1单方疗效，同时开始5个实体瘤的三期临床风险还是很大的。当然招募病人不一定同时，如果ECHO301效果不好其它临床也可能有变动。现在免疫疗法竞争异常激烈，所以很多时候不能按常规出牌，去年辉瑞曾开始一个三个未上市药物的三方组合试验。当然这种冒险不一定总能成功，去年施贵宝的Checkmate-026失败令投资者损失300多亿美元。希望没有公开的数据支持这样大规模的三期临床投入，更希望IDO能显著增加能从PD-1疗法受益的患者人数。
来源：美中药源（微信号 meizhongyaoyuan） 作者：路人丙
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