2017年医药研发管线前瞻

如今的医药行业正充满自信地跨入一个全新的时代，各种复杂而高端的疗法似乎离最终的上市批准已经触手可及。细胞再生疗法、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）和癌症免疫组合疗法等只是其中的一部分，还有很多其他的领域也正在向前所未有的高度迈进，有望给医疗带来革命性的影响。

在全球主要的生物技术与医药产业中心，人们已经见证了一个又一个爆炸性的科研突破、风云人物和巨额投资，也看到了研发管线内的大量在研新药。近日，《Pharmaceutical Executive》发表了专文，对这些潜力股在2017年进行了前瞻。来盘点总结当下几个领域内的主要研发管线。

继续前进的CAR-T疗法

Kite Pharma公司如今正为其开发的CAR-T疗法KTE-C19进行四项关键性临床试验。在ZUMA-1试验中，KTE-C19作为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的疗法已进入2期临床阶段。今年九月公布的中期分析结果显示，KTE-C19达到了客观反应率的主要临床终点，约为76%，同时完全缓解率也达到了47%。如果FDA认为这些结果已足够证明其有效性，同时KTE-C19的上市申请能于今年末提交，那么最早可能在明年，我们就能看到第一个获批上市的CAR-T疗法。

不过，美国FDA仍然可能希望看到更多的后续试验数据。上述的中期分析结合涵盖了51名患者的数据，而患者招募并未停止，整个试验的目标是对124名患者进行测试，计划于明年三月最终完成。研发者和投资者们希望，这一适应症的强侵袭性和治疗需求的紧迫性能够帮助说服FDA接受这一较为初步的试验结果。

ZUMA系列试验的适应症包括了一系列B细胞肿瘤的亚型。其中，ZUMA-1在今后还会有以滤泡性淋巴瘤（TFL）和原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）为适应症的KTE-C19试验数据陆续出炉；同样在2期临床的ZUMA-2正在继续招募复发性或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）患者；ZUMA-3和ZUMA-4则是正在招募急性淋巴细胞白血病（ALL）的成人和儿童患者。

与此同时，Juno Therapeutics也是在CAR-T疗法领域并行的领军企业。尽管其JCAR015试验疗法在近期遭遇挫折，不过公司表示，同样以CD19为靶点的JCAR017将继续其临床试验。在1期临床试验中，JCAR017在治疗复发性或难治性急性淋巴细胞白血病儿童患者上达到了91%的完全缓解率。一些市场分析人士表示，对JCAR017的前景更加看好。

事实上，Kite和Juno都有着长长的产品链，覆盖了几乎所有类型的血液恶性肿瘤。不仅如此，CAR-T及相关创新疗法未来还可能进入实体瘤治疗领域。Kite的T细胞受体嵌合型T细胞（TCR-T）疗法MAGE A3/A6目前正处于临床2期阶段，适应症就是实体瘤。Juno的TCR-T疗法JTCR016的适应症包括WT1阳性非小细胞肺癌和间皮瘤，也已进入1/2期临床阶段。

试图将细胞免疫疗法用于实体瘤治疗的公司不只Kite和Juno两家。总部位于休斯顿的Bellicum Pharmaceuticals公司目前正在开发独特的GoCAR-T疗法，其代表产品BPX-601将于今年末启动针对胰腺癌的1期临床试验。GoCAR-T有着较好的可控性，其中被改造的治疗性T细胞只有在特定肿瘤抗原和小分子rimiducid同时存在时才会被激活，而rimiducid则是由人为施用于患者的，从而成为了治疗性T细胞免疫活性的一套“开关”。

▲GoCAR-T与常见CAR-T比较（图片来源：Bellicum官网）

诺华（Novartis）也加入到了CAR-T疗法的研发队伍中来，其用于治疗急性淋巴细胞白血病的CTL019疗法已进入临床2期阶段，后者的上市申请有望于明年被提交至欧美的监管机构。此外，诺华还表示将扩大其细胞疗法的生产研发设施。

上述在研疗法均需要对源自患者的T细胞进行改造。相比之下，Cellectis正在开发的通用嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（UCART）则是与众不同，能够以被改造过的异体细胞用于治疗，无需对患者本人取样。如能成功，这类疗法将成为真正的“现货”（off-the-shelf）产品，可有效地解决规模化和标准化的问题。目前，以CD19为靶标的UCART19疗法已在1期临床阶段，有望用于治疗急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）的儿童患者，而辉瑞（Pfizer）和施维雅 （Servier）作为合作方也加入到了这一创新疗法技术的开发中来。

▲UCART19制造过程（图片来源：Cellectis官网）

尽管总是希望找到攻克癌症的简单方法，但是随着像CAR-T这样高度复杂疗法的到来，人们逐渐意识到，面对癌症可能真的没有多少“灵丹妙药”。我们对癌症了解地越深，其分子机制的复杂性则会越多地被呈现出来，而癌症的分类也变得越来越细化。甚至，“癌症”一词的概念也变得模糊起来，我们再也不能用它来“一言以蔽之”了。

肿瘤组合疗法的兴起

如果说CAR-T的到来代表着一种复杂化、高技术难度、个性化的疗法发展趋势，那么“鸡尾酒”疗法的拓展则是体现了组合化这样的另一种前进方向，这尤其存在于癌症免疫疗法的开发中。

癌症免疫疗法的基本思路就是通过某种免疫检查点抑制剂，释放机体的抗肿瘤免疫应答潜能。尽管已经有一些成功临床案例的报道，但是也有很多的患者对单一的疗法并没有反应。为此，人们或许需要进一步了解肿瘤免疫机制的复杂性，从而设计出能够同时破除钳制机体免疫机能充分发挥的多种机制的组合疗法——将多种不同作用机制的癌症免疫疗法同时施用，甚至与化疗、CAR-T等其他类型疗法联用，以将治疗效果最优化。

对于患者来说，根据个人情况量身订制出最合适的组合疗法，不管是从疗效、安全性还是经济的角度来说，都十分重要。因此，临床试验中要求人们能够根据已有的信息，尽量采取最优的组合疗法。

幸运的是，我们现在已经有了第一个被批准的癌症免疫疗法组合——百时美施贵宝（BMS）的Opdivo（nivolumab）加Yervoy（ipilimumab），二者分别是PD-1和CTLA-4两种不同免疫检查点的抑制剂。2015年，美国FDA批准这一组合用于治疗BRAF V600野生型不可切除性或转移性黑色素瘤，之后又在今年1月将其适用人群拓展至BRAF V600突变阳性不可切除性或转移性黑色素瘤患者。

如今，越来越多的公司加入到了癌症免疫疗法研发的行列中来。就以PD-1抑制剂抗癌药来说，除了Opdivo之外，还有默沙东（MSD）的Keytruda和基因泰克（Genentech）的Tecentriq都已被美国FDA批准上市。同时，用于测试患者肿瘤中PD-L1标记的检测方法也受到了越来越多的关注。当然，很多公司也正积极为PD-1抑制剂药物寻找合适的组合疗法。可以很放心地说，我们将会看到上百个临床试验陆续上马，用以测试至少20种PD-1抑制剂抗癌药的疗效。

PD-1作为组合疗法的基石？

不管是有3种还是23种疗法靶向PD-1或PD-L1信号通路，大家的共识是这一信号通路将成为肿瘤免疫组合疗法的基石之一。百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb, BMS） 在10月的欧洲肿瘤学会年会上向投资者传递的信息非常明确：组合疗法代表着BMS的未来，而Opdivo是组合疗法的基石。BMS的报告列举了多项使用Opdivo与Yervoy组合作为一线疗法治疗小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌和头颈癌的临床3期试验。该公司承诺从现在开始到2018年将汇报这一组合疗法在多种不同临床条件下的十多项试验数据。而且，BMS同时在进行一项临床3期试验检测Opdivo与Empliciti的组合治疗多发性骨髓瘤的效果。

这一将Opdivo作为组合疗法基石的策略在与铂基双联化疗，已有靶向疗法（例如Avastin）和创新疗法的组合尝试中也得到体现。默沙东（MSD）基于Keytruda的成功也建立起自己的组合疗法策略。它将把Keytruda和顺铂加培美曲塞化疗配对来治疗非鳞状非小细胞肺癌，并且与礼来（Eli Lilly）合作将Keytruda与ramucirumab，一种VEGF受体2的拮抗剂进行组合。

在肺癌领域，BMS还将把Opdivo与丹麦公司Bavarian Nordic开发的肿瘤疫苗CV301配对形成组合疗法。这两个公司已经达成全面临床合作关系，致力将Bavarian Nordic的肿瘤疫苗加入到BMS的肿瘤免疫疗法中来。它们早些时候宣布将进行临床试验检测BMS的Yervoy与Prostvac组合治疗早期前列腺癌的效果。

这一合作关系只是数个肿瘤免疫疗法与肿瘤疫苗的合作关系之一。阿斯利康（AstraZeneca） 与TapImmune有一项合作将阿斯利康的PD-L1抑制剂durvalumab与TapImmune的抗叶酸受体疫苗TPIV 200组合治疗对铂基疗法产生抗性的卵巢癌。10月，联合开发PD-L1抗体avelumab的辉瑞（Pfizer）和默克（Merck KGaA）宣布将进行临床1/2期试验来检测该药物与Transgene开发的肿瘤疫苗TG4001组合治疗HPV阳性头颈癌患者的效果。

CAR-T疗法也将加入到肿瘤免疫组合疗法的队伍中来。Kite公司2016年的一个里程碑就是启动将KTE-C19与基因泰克（Genentech）的Tecentriq组合治疗侵袭性非霍奇金淋巴瘤 （Non-Hodgkin's Lymphoma, NHL） 的临床1b/2期试验。同一组合用于治疗难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的临床1/2期试验正在积极招募患者。Juno计划将该公司的JCAR014 CD19 CAR-T细胞与阿斯利康／MedImmune的PD-L1抑制剂durvalumab组合治疗NHL。

位于马萨诸塞州列克星敦的Curis公司也希望开发一种PD-1/PD-L1信号通路抑制剂，但是与众不同的是这是一款口服的小分子药物。通过与Aurigene公司合作，Curis 正在检测CA-170，一种靶向PD-L1和VISTA蛋白的创新口服小分子药物。这种药物现在处于临床1期试验中，但是简单的生产方式和由于药物体内半衰期较短导致用药剂量方面的灵活性可能使它成为鸡尾酒疗法中有益的一种成份。预期关于这款药物的早期数据将于2017年发布。

当我们考察肿瘤药物研发管线时数据的作用是不能被忽视的。数据不但可以帮助分析出那种药物组合是合适的疗法，诊断和细分患者人群，还可以通过对上千名患者基因进行测序来发现新靶点。如23andMe、 Sema4、 Human Longevity、NantHealth和谷歌Verily这样的基因组学公司的加入必将重塑这一领域。

靶向疗法的前景

与此同时，“传统”的生物医药公司也在开发一些靶向疗法。辉瑞的CDK4/6抑制剂Ibrance目前是唯一的治疗HR阳性，HER2阴性乳腺癌的靶向疗法。不过诺华（Novartis）的ribociclib和礼来的abemaciclib有望加入成为治疗这种乳腺癌的新疗法。

▲PARP抑制剂作用机制（图片来源：《自然》）

另一类重要的抗癌资源是PARP抑制剂。PRAP抑制剂能够在化疗尽可能杀伤癌细胞后抑制肿瘤修复和生长，从而维持肿瘤不再复发。阿斯利康的Lynparza在2014年获得FDA批准治疗BRCA阳性卵巢癌，现在多个临床3期试验在检测它治疗乳腺癌和前列腺癌的效果。如果它的适应症得到扩展，将大大提高该药物的经济效益。Tesaro十月份发布的试验结果表明该公司的niraparib在治疗BRCA阳性和阴性卵巢癌患者中效果明显，让很多人认为它的适用范围将更为广泛。

辉瑞在九月份斥资140亿美元购买Medivation的部分原因是要获取该公司开发的PARP抑制剂talazoparib。艾伯维（AbbVie）的veliparib如果能够用于治疗三阴性乳腺癌，也将在PARP抑制剂市场中占有重要一席。

非酒精性脂肪性肝炎

下一个药物开发的热点可能是非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis, NASH）。这种疾病的患者虽然很少喝酒，在大多时候也没有觉察到症状，但是它可以导致肝硬化和肝功能衰竭。据估计，到2020年导致肝脏移植的第一大原因将是由于NASH导致的肝硬化。目前对NASH的标准治疗方法是锻炼和控制饮食，随着世界上肥胖人数的增加，NASH代表着一个巨大的市场。

今年9月，Allergan通过购买Tobira Therapeutics 和Akarna Therapeutics在这一领域溅起了不小的水花。Tobira的cenicriviroc是能够同时抑制CCR2和CCR5信号通路的双重抑制剂，这些通路在纤维化和炎症中起重要作用。Cenicriviroc已经可以进入临床3期试验。Akarna能够为Allergan提供该公司开发的法尼酯X受体（Farnesoid X Receptor） 激动剂AKN-083, 该药物将于2017进入人体试验。

NASH领域中另一个重要公司是吉立亚科学（Gilead Sciences）公司。该公司作为肝炎领域的领袖，在NASH方面有很丰富的药物研发管道。其中主打疗法为simtuzumab, 是一种靶向赖氨酰氧化酶样蛋白2（Lysyl Oxidase-like-2, LOXL2） 的单克隆抗体。Simtuzumab目前处于治疗NASH和原发性硬化性胆管炎的临床2期试验中，顶线安全数据预计在年底发表。

Intercept Pharmaceuticals公司是在这一领域中走得最快的公司。该公司正在进行临床3期试验的obeticholic acid已经在2016年获得FDA批准治疗原发性胆汁性肝硬化。

Genfit公司的elafibranor也处于临床3期试验中，这项名为RESOLVE-IT的3期试验在三月启动。

阿兹海默病

对于神经疾病领域来说，2016年仍然没有人能够突破阿兹海默病临床试验99%失败的魔咒。但是由于其巨大的市场潜力，医药与生物技术行业仍然有许多企业在这个领域继续投入，以期能找到重磅新药。在这其中，百健公司（Biogen）无疑在今年获得了许多头条的位置，同样是Aβ单抗药物的aducanumab在9月获得了FDA快速通道资格认定，并在《自然》杂志上发表了积极的临床前和1b期临床数据。目前，百健正在进行2项测试aducanumab的3期临床试验（EMERGE和ENGAGE），预计试验的主要部分将在2020年完成。此外，罗氏（Roche）公司也有一个Aβ单抗药物gantenerumab，目前有2项3期临床试验正在进行。

▲百健的单抗aducanumab曾在今年9月登上了《自然》杂志封面（图片来源：《自然》）

阿兹海默病研发管线中下一类有希望的药物是β分泌酶抑制剂，它可以抑制Aβ的产生，当然这类药物仍然基于阿兹海默病的Aβ假说。礼来与阿斯利康（AstraZeneca）合作开发的AZD3293在今年8月获得了FDA快速通道资格认定，该药的一项2/3期临床试验（AMARANTH）正在按期进行，另一项3期临床试验（DAYBREAK-ALZ）刚刚开始。同样在3期临床中的β分泌酶抑制剂还有默沙东（MSD）的MK-8931以及诺华（Novartis）和安进（Amgen）合作开发的CNP520。诺华和安进在2015年秋天签署的神经科学合作协议涵盖了针对阿兹海默病和偏头痛的新药研发。

▲ANAVEX 2-73结构式（图片来源：R&D Systems）

一些小公司也在阿兹海默病新药开发大潮的边缘继续前进。Anavex Life Sciences的ANAVEX 2-73是一个针对σ-1和毒蕈碱受体的小分子药物，正在2期临床试验中。百健公司对其表示了一定的兴趣，将在细胞试验中测试它是否能够激发髓鞘再生，这可能会为今后的合作打下基础。Axovant在年轻的CEO带领下，将一个小分子intepirdine发掘出来，并迅速地进入了3期临床（MINDSET），预计将在2017年完成。这个药物同时在针对路易体痴呆症引起的步态与平衡失调和幻觉的2期临床试验中。正在3期临床试验中的还有Accera的AC-1204，它是一个基于膳食结构改变的药物。

这些在研新药预示着一个有多种阿兹海默病上市药物的将来，其中一些可以改变疾病的进程，另一些可以缓解症状。阿兹海默病和其它复杂神经疾病可以影响不同年龄段的患者，有不同症状和不同的进展速度，如同癌症一样，这会是一个药物和疗法出现爆炸式增长的领域。

眼科学

眼科有望成为另一个涌现许多新药的领域。眼底疾病专家坚信血管内皮生长因子抑制剂，包括罗氏和诺华的ranibizumab，以及Regeneron和拜耳（Bayer）的aflibercept对于推迟由湿性老年黄斑变性引起的失明有良好的效果。但是，尽管有这些有效的单一药物疗法，许多患者仍然没有得到足够的治疗，并且无法挽回得向失明发展。开发具有新机制的药物，以及使用不同药物的“鸡尾酒”组合已经成为行业共识。此外，眼科药物开发者还在寻找长效药物，以减少静脉注射的次数来给老年患者减轻负担。

▲Pegpleranib结构式（图片来源：drugspider）

Ophthotech针对湿性老年黄斑变性的在研新药pegpleranib引起了许多关注，它是一个血小板衍生生长因子抑制剂。它与血管内皮生长因子抑制剂ranibizumab联合使用的3期临床试验数据预计将在2016年底前公布。这个组合的2b期临床试验数据令人印象深刻，患者在视力测验中能够多看到10.6个字母，与之相比，仅使用ranibizumab的患者多看到6.5个字母。如果3期数据积极，该药可能在2017年获批。它与其他血管内皮生长因子抑制剂，如aflibercept和bevacizumab的组合3期临床试验也在进行之中。

Regeneron也有自己版本的血管内皮生长因子抑制剂aflibercept。目前，Regeneron已经将目标转向aflibercept与血管生成素抑制剂nesvacumab的组合，2期临床试验预计将在2017年公布数据。公司表示临床前研究显示nesvacumab组合疗法效果更好。

结语：充满潜力的研发管线

从癌症开始，到多个疾病领域，在医药研发管线多样的资产中，一些共同元素也逐渐浮现了出来。当科研人员试图征服困难疾病时，面对着许多问题，从宏观上来说，有年龄和生活方式对疾病的诸多影响，从微观上来说，有参与疾病过程的复杂的细胞系统和分子信号通路。科学们正在为这些复杂的问题寻找相应的解决办法。时间和大数据将告诉我们哪些方法将会帮助患者。而将这些药物带给患者，需要艰巨的努力，来解决复杂的生产过程以及其他挑战。

来源：药明康德（微信号 WuXiAppTecChina）