绕道“不可成药性”，武大卿国良教授Cell子刊提示神经源性肿瘤联合疗法

MYC是一类编码转录因子的原癌基因家族，其突变常见于多种类型的肿瘤中。其中，编码N-Myc蛋白的MYCN基因会发生扩增突变，多见于神经源性肿瘤中，包括神经母细胞瘤和小细胞肺癌肿瘤等。N-Myc水平的异常升高所活化的基因涉及到了几乎所有的癌变步骤，因此显然具有成为药物靶点的潜质。然而，人们至今也没有设计出可有效靶向Myc转录因子的抑制剂。

当然，这本身并不是一件奇怪的事，能被靶向作用的蛋白毕竟是少数，undruggable proteins（不可成药性蛋白）仍然普遍存在。有时，我们不得不另辟蹊径，运用其他途径间接地“靶向”这些目标蛋白。

最近，武汉大学医学研究院卿国良教授的团队就找到了一条间接“靶向”N-Myc蛋白的途径。他们发现，PLK1激酶和N-Myc的活性水平之间存在一套相互支持的正反馈机制，如果能将PLK1抑制，N-Myc的水平也会随之降低。这一成果发表于近期的Cell子刊《Molecular Cell》上。

卿国良教授（图片来源：武汉大学官网）

研究者发现，PLK1激酶对N-Myc起到了一种“保护”的作用。在细胞内，泛素连接酶Fbw7介导N-Myc依赖于蛋白酶体的降解，而PLK1则会与Fbw7相互作用并将其磷酸化，进而促发Fbw7的自我泛素化及降解，因此延长了N-Myc在细胞内的半衰期。另一方面，N-Myc也会对保护自己的PLK1进行“回馈”，发挥其转录因子的角色上调PLK1基因的转录。

当向Kelly和BE-2C这两种带有MYCN基因扩增突变的神经母细胞瘤细胞系施用PLK1的抑制剂BI2536和BI6727后，细胞中N-Myc被降解的速率会显著上升，其下游基因的表达也会被显著削弱，而肿瘤细胞也出现了大量死亡。不仅如此，当PLK1抑制剂与抗细胞凋亡蛋白Bcl2的拮抗剂venetoclax联合使用时，其对上述肿瘤细胞的杀伤作用得到了进一步加强。PLK1和Bcl2的抑制剂在小鼠体内也表现出了对神经母细胞瘤和小细胞肺癌肿瘤的明显抑制作用。

Venetoclax结构（图片来源：维基百科）

值得指出的是，艾伯维（AbbVie）公司开发的venetoclax已于今年四月获得了美国FDA的批准，可被用于曾接受治疗、携带有 染色体17p 缺失突变的慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者的治疗。

Volasertib结构（图片来源：维基百科）

另一方面，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司正在开发的PLK1抑制剂BI6727（volasertib）已处于晚期临床阶段，并获得了美国FDA突破性疗法认定，有望用于白血病的治疗。因此，该研究提示的PLK1和Bcl2联合抑制手段不啻为一种相当值得探索的抗肿瘤疗法开发方向。

参考资料

[1] Polo-like Kinase-1 Regulates Myc Stabilization and Activates a Feedforward Circuit Promoting Tumor Cell Survival

[2] FDA approves new drug for chronic lymphocytic leukemia in patients with a specific chromosomal abnormality

[3] Volasertib receives FDA Breakthrough Therapy designation for treatment of patients with acute myeloid leukaemia

[4] Bcl2: Wikipedia

来源：学术经纬