NEJM：二代基因组测序技术缺点和盲点_医疗健康

2014

08/26

15:08

飞华健康网医疗健康

最新一期的《新英格兰医学》（8月21日）杂志上，刊登了波士顿儿童医院的研究人员开发的一种实现深度测序的新方法。当只有小部分细胞受到基因突变影响的时候，传统的二代基因组测序很容易出现遗漏的状况。而这种新方法则成功鉴定了在大脑疾病患者中微小的体细胞突变（受到影响的细胞只占百分之几）。为鉴定神经和精神类疾病的病因提供了新工具。

致病突变有时，在这种情况下，二代基因组测序很容易遗漏这些突变。为此，“有两种体细胞突变容易被忽视，”领导这项研究的Christopher Walsh博士指出。“一种是局限在特定组织的突变。举例来说，如果突变只存在于大脑，而我们检测的是血液，那就找不到这些致病突变。另一种致病性体细胞突变虽然发生在所有组织中，但是只影响一部分细胞，因此不容易被检测到。”

Walsh和博士后Saumya Jamuar通过“定向高覆盖度测序”技术，为158名脑部疾病的患者鉴定致病突变，这些患者的症状包括癫痫、智力障碍、语言障碍等。

研究人员并没有分析整个基因组或外显子组（所有蛋白编码基因），而是把注意力放在一系列已知或有嫌疑的基因上，并且大大提高了测序的深度。

全基因组或外显子组测序是将DNA分成小片段，然后对各个片段多次读取（一般是三十次）。然而，如果突变只发生在15-20%的细胞中，三十次读取还不足以可靠地捕捉到它们，尤其是当突变只影响一个基因拷贝时。

为此，Walsh、Jamuar等人在测序候选基因时将读取次数增大到200次以上。他们由此为27名患者（17%）确诊了致病突变，其中八个致病突变只发生在一部分血细胞中（嵌合突变）。研究显示，传统Sanger基因组测序和全外显子测序都有所遗漏。

“我们的研究表明，就算只有10%的血细胞发生突变，也能引起严重的脑部疾病，”Walsh说。“将测序局限在一定范围之内，并提高测序覆盖度，可以为我们找到更多的致病突变，帮助人们进一步理解相关疾病。”

Walsh认为，这项研究的结果也对de novo突变引发的疾病有帮助，比如自闭症、癫痫等等。“传统上观点认为，机体内所有细胞的基因都是一样的。致病突变要么是父母遗传下来的，要么来自受孕前的精子和卵子，”Jamuar解释道。“我们的研究转变了这一看法，证明不少大脑疾病的致病突变发生在怀孕之后，这些突变很容易被常规检测忽略。鉴定这些突变不仅能帮助我们尽快确诊，还可以为患者家庭提供更准确的遗传学建议。”

来源：飞华健康网

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