益生菌“跑腿”，把免疫疗法安全送到体内抗癌“一线”

最近，《科学》旗下侧重基础研究向潜在疗法转化的知名期刊Science Translational Medicine上，哥伦比亚大学（Columbia University）一支生物医学工程研究团队展示了他们设计改造的一种细菌，可以把治疗癌症的药物直接输送到肿瘤中，局部给予肿瘤免疫治疗，从而达到让免疫疗法更安全的目的。

这项研究有望减少免疫疗法的不良反应（图片来源：《科学转化医学》）

免疫疗法通过激活人体自身的免疫系统来攻击肿瘤，让癌症治疗有了变革性的进步。其中，免疫检查点抑制剂是免疫疗法的关键，可以帮助免疫T细胞解除抑制，更好地识别和消灭肿瘤细胞。

尽管免疫检查点抑制剂在多种类型的癌症中产生了令人欣喜的疗效，然而我们必须知道，这种疗法还不完美。研究者介绍，在多达70%的患者身上出现了免疫介导的不良反应，包括疲劳、皮疹、内分泌紊乱和肝毒性等。此外，如果联合使用多种免疫疗法，增强有效性的同时，也会让不良反应的风险增加，最终有些患者不得不停药。

如何让免疫疗法更加安全？考虑到免疫介导的不良反应与免疫系统的全身作用有关，这项研究的负责人Tal Danino 教授设想的策略是，“设计制造一种安全的益生菌载体，在肿瘤局部持续地提供免疫检查点疗法，从而把不良反应降到最低”。

Danino教授带领的研究团队致力于用合成生物学的方法改造细菌。这就像处理计算机程序一样，依据不同的算法输出和撰写DNA序列，让细菌产生人们想要的分子，包括有效释放癌症药物。

此次，研究团队设计改造了一种大肠杆菌。虽然有的读者可能会觉得大肠杆菌的名字常出现在食物中毒的新闻中，但大肠杆菌的菌株类型非常多，其实大部分对人体没有伤害。而研究者选用的菌株Nissle 197过去已被证明对人体安全，是一种优质益生菌。

经过基因改造，这些细菌具备了一套系统，可以生产纳米抗体，并在发现体内生长的肿瘤后把纳米抗体释放出去。这些纳米抗体分别结合两个抗癌靶点：肿瘤细胞表面的程序性细胞死亡配体PD-L1和细胞毒性T细胞表面的CTLA-4。阻断PD-L1和CTLA-4可以帮助T细胞攻击癌细胞。

工程菌的设计思路（图片来源：参考资料[1]）

接下来，研究人员在表达PD-L1和CTLA-4检查点的肿瘤小鼠模型中，检验了这种益生菌的能力。当小鼠体内植入的淋巴瘤长到一定体积后，研究人员把改造的细菌直接注射进肿瘤。“我们的结果证明，小鼠接受治疗的至少2周后，这种工程菌仍在小鼠体内生长并保持功能，并且它们局限在肿瘤内部，不影响健康的组织。”研究者介绍。

在这些益生菌的作用下，小鼠的免疫系统受到激活，有力发挥了抗肿瘤效果。仅仅是单次注射益生菌，小鼠体内的肿瘤几乎完全消退，并防止淋巴瘤的转移，显着延长小鼠生存期。相比之下，接受腹腔注射临床相关抗体的淋巴瘤小鼠并没有如此显着的效果。

研究作者推测：“抗体和益生菌疗法之间的治疗差异，可能是由于益生菌能够持续在肿瘤内拮抗CTLA-4和PD-L1，从而避免了多次注射，但多次注射对于抗体疗法的成功非常重要。”

瘤内单次注射改造细菌（SLIC-2），肿瘤消减的效果比注射临床相关单抗的效果更明显（图片来源：参考资料[1]）

利用益生菌载体的多功能性，研究人员进一步向通常免疫疗法反应较弱的癌症发起挑战。在结肠癌小鼠模型中，他们将递送免疫检查点纳米抗体的细菌与递送细胞因子的细菌配合，局部输送到肿瘤部位，加强刺激免疫细胞。这种益生菌鸡尾酒疗法也能带来肿瘤缩小的效果，同时，还没有出现令人担心的毒性作用。

当然，目前在动物实验上取得的积极结果还只是利用细菌治疗癌症的第一步，但它正在给未来的癌症研究打开新的天地。

参考资料

[1] Candice R. Gurbatri et al., (2020) Engineered probiotics for local tumor delivery of checkpoint blockade nanobodies. Science Translational Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.aax0876

[2] Designer Probiotic Treatment for Cancer Immunotherapy. Retrieved Feb. 17, 2020, from https://bme.columbia.edu/press-releases/designer-treatment-cancer-immunotherapy

来源： 学术经纬