免疫疗法能创造治愈艾滋病的奇迹吗？

人类免疫缺陷病毒（HIV）是一种逆转录病毒，它感染人类免疫系统细胞，摧毁或损害其功能。HIV感染初期没有症状，但随着感染的发展，免疫系统开始变弱，感染的最后阶段就是患上获得性免疫缺陷综合征，即，艾滋病（AIDS）。

据WHO官方数据（更新于2018年7月）显示，全球近3700万人感染HIV；2017年，有94万人死于HIV相关病症。而据中国疾控中心等机构联合评估，截至2018年底，我国估计存活艾滋病感染者约125万；估计新发感染者每年8万例左右。

尽管自上世纪90年代以来，抗逆转录病毒药物的出现大大改变了艾滋病的治疗现状，但这类疾病依然是威胁全球公共卫生的一大挑战。艾滋病目前仍无法治愈，患者必须终身服药，加之艾滋病疫苗的研制屡战屡败，科学家们一直希望能够找到新的艾滋病治疗方法，而免疫疗法是很多团队正在努力的方向。

为了生存和复制，HIV通常会感染CD4+ T淋巴细胞，这是一种白细胞，负责激活人体对感染的防御。在抗逆转录病毒治疗期间，HIV会持续存在于潜伏感染的CD4+ T细胞中。有研究表明，包括PD-1在内的免疫检查点分子会优先表达在被持续感染的CD4+ T淋巴细胞的表面。

在癌症领域，PD-1已成为非常热门的靶点，PD-1抗体已被证明能够治疗多种癌症。那么，PD-1对HIV的潜伏感染以及HIV病毒池的维持究竟有怎样的影响？

利用来自HIV感染者的CD4+ T细胞，加拿大科学家Rémi Fromentin等发现，PD-1的参与不仅在转录水平上抑制了HIV的产生，还抑制了潜伏感染细胞中T细胞受体诱导的HIV的重新激活。

基于这些发现，研究者们进一步证实，PD-1抗体Keytruda联合潜伏逆转剂bryostatin（草苔虫素，一类结构复杂的26元大环内酯类海洋天然产物，具有显着的抗癌、抗HIV、治疗阿尔兹海默症等多种生物活性）提高了HIV的产生。

作者们认为，这些结果表明，用PD-1抗体这类免疫检查点抑制剂处理接受抗逆转录病毒治疗的HIV感染者可能有助于瓦解HIV的潜伏。以上成果于2月18日发表在Nature Communications[1]杂志上。

看到这项研究，笔者不禁想到2017年12月发表在Annals of Oncology[2]上的一篇论文。一个法国研究小组在用PD-1抗体Opdivo治疗感染了HIV的肺癌患者时观察到，患者体内供HIV“躲藏”起来，逃避抗逆转录病毒疗法攻击的细胞储存库（the reservoirs of cells）被大大削弱了。

研究中报道的患者在1995年被诊断为HIV阳性，又在2015年5月被诊断出患非小细胞肺癌。自2016年12月起，该患者开始接受Opdivo治疗，每2周给药一次。

当研究人员第一次给患者注射Opdivo时，在血液样本中无法检测到HIV。随着治疗的继续，在血液样本中检测到的HIV水平逐渐增加，到第45天时达到最高水平，之后，又开始下降。在治疗第120天时，“藏匿”HIV的细胞储存库表现出了剧烈而持续的下降。这与在治疗第30至120天CD8+ T细胞活性显着增加有关。

据悉，这是首次有研究证明，靶向PD-1可在人体中消除HIV潜伏感染细胞。不过，需要指出的是，尽管这名患者没有出现副作用，但研究人员仍对他们的结果持谨慎态度。

领导该研究的Jean-Philippe Spano教授解释道：“之所以需要谨慎看待这一发现，有3点原因。首先，这是HIV储存库急剧下降的首个病例，我们还公布了另一个病例的细节，不过，该病例的HIV储存库没有下降。其次，我们必须评估这些药物对HIV感染者的潜在毒性。最后，我们还需要找到能预测治疗响应的标志物，从而实现治疗的精准化。在我们已经观察到1名响应者和1名无响应者的情况下，这显得尤为重要。”

Annals of Oncology的总编辑Fabrice André对该研究给予了很高的评价。他认为，虽然只是单一病例的研究，但确实是一项令人兴奋的结果。因为，目前来说，虽然每天的药物治疗能够使HIV携带者血液中的病毒保持在较低水平，但是仍没有任何途径能够消灭人体内休眠的HIV感染细胞。Spano教授等人的发现产生了一种假说，即，让隐藏的病毒消失的药物可能会治愈艾滋病患者。

事实上，除了PD-1抗体，癌症免疫疗法的另一代表——CAR-T疗法也有望为抗艾贡献力量。

2017年年底，发表在PLOS Pathogens[3]上的一篇论文中，科学家们设计出了一种携带嵌合抗原受体（CAR）基因的造血干细胞（HSPCs）。这一特殊的基因使得HSPCs能够检测和摧毁HIV感染细胞。

在血癌治疗中取得重要突破的CAR-T疗法究竟是如何对抗HIV的呢？

原来，HIV感染细胞需要用到一种被称为CD4的分子。基于这一点，研究人员设计了一种CAR分子，来阻断HIV与被感染细胞表面CD4分子之间的关键相互作用，从而使得来源于HSPCs的T细胞能够“杀伤”被HIV感染的细胞。当CAR分子上的CD4与HIV结合后，分子的其它区域会向携带它的T细胞发出信号，使其变成激活状态，杀死被HIV感染的细胞。

图片来源：PLOS Pathogens

在测试动物中，经改造的造血干细胞维持了两年多CAR表达细胞（CAR-expressing cells）的稳定生产，且没有任何副作用。此外，这些细胞广泛分布于淋巴组织和胃肠道，这些是HIV在感染者中复制和持续存在的主要位置。更重要的是，这些表达CD4的CAR-T细胞在攻击和杀死HIV感染细胞方面表现出了功效。

作者们认为，研究结果表明，HSPC来源的CAR-T细胞具有长期存留和免疫监视的能力。该研究首次证明了基于HSPC的CAR疗法在大型动物临床前模型中的安全性和可行性。

研究人员希望，这种疗法能减少被感染的个体对抗病毒药物的依赖，降低治疗费用，同时，为“将HIV从其藏身之地彻底根除”带来可能。

总结来说，这3篇论文传递了用免疫疗法抵抗HIV感染的积极信号。那么，PD-1抗体、CAR-T疗法真的能在艾滋病领域又创造奇迹吗？期待早日有进一步的临床数据给出答案。

相关论文：

[1]Rémi Fromentin et al.PD-1 blockade potentiates HIV latency reversal ex vivo in CD4+ T cellsfrom ART-suppressed individuals. Nature Communications(2019).

[2]A Guihot et al.Drastic decrease of the HIV reservoir in a patient treated with nivolumab forlung cancer. Annals of Oncology(2017).

[3]AnjieZhen et al. Long-term persistence and function of hematopoietic stemcell-derived chimeric antigen receptor T cells in a nonhuman primate model ofHIV/AIDS. PLOS Pathogens(2017).

参考资料：

1# Usinganti-cancer immunotherapy to fight HIV

2# Usingviruses to fight viruses: New approach eliminates 'dormant' HIV-infected cells

3# Cancerdrug leads to 'drastic decrease' in HIV infection in lung cancer patient

4# Genetherapy using CAR T-cells could provide long-term protection against HIV

5# 我国报告艾滋病感染者85万人新发感染者每年8万例左右

6# 艾滋病疫苗研制为何这么难

7# 艾滋病毒/艾滋病

8# 重要事实

9# 我院宋振雷教授课题组完成大环内酯类海洋天然产物Bryostatin 8全合成

来源：医药魔方   作者：曼话