HIV药物用于“中风康复”？Cell首次证实：贺建奎编辑的基因影响人类大脑

中风，即脑卒中,是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一种急性脑血管疾病，是我国的首位死因，具有发病率高、死亡率高和致残率高的特点。即便是轻度中风，也会导致患者胳膊和腿变得虚弱，肌肉控制能力变差，记忆力衰退。

2月21日，发表在Cell[1]杂志上的一篇论文中，来自加州大学洛杉矶分校（UCLA）的神经科学家们发现，在中风小鼠中阻断CCR5可帮助存活下来的神经元建立新的连接，携带CCR5突变的人在中风后恢复得更好。

这项关于CCR5的新发现始于对“聪明小鼠”的搜索，即，科学家们想找到可能因携带某些基因突变增强了学习和记忆能力的小鼠。

UCLA的神经学家Alcino Silva和他的团队在148种小鼠中寻找这种“聪明鼠”。

2016年，他们在eLIFE上[2]发表论文称，降低健康小鼠大脑中CCR5的水平可以增强记忆形成和学习能力。此外， 抑制CCR5增强了神经元在受伤后形成新的连接和重新连接大脑的能力。

这项研究引起了同校中风神经学家Thomas Carmichael博士的兴趣。他说：“当你看到中风患者康复时，就好像，他们正在重新学习走路或语言。”

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HIV药物可促进小鼠从中风中恢复

在这篇Cell论文中，Silva、Carmichael和他们的合作者们发现，中风后，小鼠神经元中的CCR5水平飙升，并能够持续数周保持在较高水平，这似乎阻碍了中风患者的恢复。

华盛顿大学医学院的神经免疫学家Robyn Klein表示，CCR5激增是中风炎症反应的一部分。炎症分子可能促使了神经元表达更多的CCR5。但目前，CCR5在中风后的大脑中的作用尚不清楚。（图片来源：Cell）

那么，靶向CCR5的药物是否是中风康复的希望呢？Silva 2016年发表的论文曾证实，以CCR5为靶点的HIV药物maraviroc能够改善小鼠的学习和记忆。因此，Carmichael博士等推测，maraviroc也可以加速中风的康复。

底部图片显示，maraviroc治疗的中风小鼠疤痕和炎症（红色）更少。（图片来源：UCLA/Carmichael lab）

研究中，科学家们用maraviroc阻断了CCR5，然后对小鼠进行运动能力测试。在为期9周的测试结束时，与对照组相比，治疗组的小鼠运动能力有更大的改善。即使研究人员等到中风3周后再用maraviroc治疗小鼠，也依然能改变它们的运动能力。这表明，maraviroc能够促进小鼠从中风中恢复。

阻断CCR5促进了大脑运动区域的神经投射(左)。（图片来源：MARY TEENA JOY）

研究显示，当CCR5缺失或被阻断时，神经元能够建立新的连接，重新连接大脑，使患者恢复一些失去的功能。

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天生携带CCR5突变的人中风后恢复得更快

那么，抑制或缺失CCR5是否会在人身上产生同样的结果呢？

由于知道CCR5基因缺失在德系犹太人中很常见（约10%的欧洲人携带突变版的CCR5基因，东欧犹太人的这一比例更高），UCLA的科学家们联系了以色列特拉维夫大学的研究人员。

一个非常幸运的巧合是，该校的神经学家Einor Ben Assayag带领的团队已经在对446名中风患者进行观察性研究。这项研究只关注轻度或中度中风患者，主要记录患者在行走、手臂和腿的控制以及其它类型运动方面的进步，评估他们在中风6个月、1年和2年后的康复情况。

最终，以色列的团队鉴定出了68名至少携带1个拷贝CCR5突变的中风幸存者。研究结果显示，缺失CCR5基因的人在运动技能、语言和感觉功能方面的恢复显着更好。中风一年后，缺失CCR5的患者在记忆、语言功能和注意力测试中的得分也更高。

美国约翰霍普金斯大学的中风神经学家Argye Hillis认为，CCR5是改善中风康复第一个真正意义的分子靶点。

接下来，科学家们希望在今年开展一项临床试验，测试maraviroc对携带CCR5基因的中风患者的疗效。他们计划让30名中风患者在离开医院康复机构后（通常在中风约4周后）开始接受maraviroc治疗。Maraviroc可能会成为逆转轻度中风生理和心理后果的第一种药物。

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对全球首例基因编辑婴儿大脑有影响

除了对中风康复的影响，这篇Cell论文还证实，缺失至少1个拷贝CCR5的人似乎在学习方面走得更远，表明CCR5可能对日常智力有影响。这是首次有研究报道CCR5在人类大脑中的功能。

CCR5全称为C-C chemokine receptor type 5，是表达在白细胞表面的一种蛋白质，在机体中扮演着多种角色，比如做HIV感染的“帮手”（HIV 病毒入侵机体细胞的主要辅助受体之一）。

去年年底，全球首例基因编辑婴儿（露露和娜娜）的诞生让很多人知道了这一基因。一个中国团队利用CRISPR技术编辑了CCR5基因，使其少掉了32个碱基对，变成一个叫做CCR5Δ32的突变体，目的是使婴儿在出生后能天然抵抗艾滋病。

主导该试验的贺建奎在第二届人类基因组编辑国际峰会上曾承认,他看过Silva等2016年发表的论文（论文要点回顾：降低健康小鼠大脑中CCR5的水平可以增强记忆形成和学习能力），但他表态，自己反对用基因编辑来实现功能增强作用，也就说，他编辑CCR5基因并不是为了让孩子更“聪明”。

Silva表示，基于他们的发现，露露和娜娜的大脑可能发生了改变，从而增强了认知和记忆。他说：“小鼠和人类的大脑有非常多相似之处，因此，答案似乎是肯定的，编辑CCR5基因的确影响了基因编辑婴儿的大脑。这些突变可能会影响她们的认知功能，但确切的影响是无法预测的。”

科学家们强调，CCR5与教育成功之间的关联是“诱人“的，但还需要进一步的研究。改变CCR5具有特别大的影响，尽管在未来的某一天，我们能够改变人类的平均智商，但现在，我们还没准备好。

相关论文：

[1]Mary T. Jo etal. CCR5 Is a Therapeutic Target for Recovery after Stroke and Traumatic BrainInjury. Cell(2019).

[2]Miou Zhou et al. CCR5 is asuppressor for cortical plasticity and hippocampal learning and memory.eLIFE(2016).

参考资料:

1# 脑卒中

2# JAMA图片揭示中国高血压防控任务艰巨：因高血压死亡人数全球第一，中风是我国首位死因

3# 被编辑了CCR5基因，对一个人会意味着什么？

4# “抗HIV”婴儿：你们本不应承受这种风险！

5# Amissing gene makes a big difference in patients’ recovery from mild stroke

6# HIVdrug could improve recovery after stroke

7# Chinesescientists who edited genes of twin girls may have supercharged their BRAINStoo, experts say

8# China’sCRISPR twins might have had their brains inadvertently enhanced

医谷链

《斯坦福大学对基因编辑婴儿事件启动正式调查！三名高级教职人员涉嫌参与其中》

来源：医药魔方Pro    作者：曼话