想当“听风者”？ 得由耳蜗毛细胞说了算

电影《听风者》中，男主角拥有超凡的听觉能力；一些古老民族中的“探子”也有着比常人更敏锐的听觉。人们常常把这些非凡能力称为天赋。这些天赋从何而来？是命中注定还是后天习得？近日获得卡弗里神经科学奖的三名科学家的研究，或许能从生物学本质上进行解释。

耳蜗里的“毛细胞”是获奖研究的“焦点”。

三位获奖者美国洛克菲勒大学的赫兹佩思（Hudspeth）、美国威斯康辛大学麦迪逊分校的费蒂普莱斯（Fettiplace）和法国法兰西学院巴斯德研究所的佩蒂特（Petit），从结构、机理甚至分子基础上一定程度解答了为什么人只能听见特定频率的声波，声音信号又是如何转化为大脑可破译的电信号的，以及哪些细胞决定了非凡的听力，又是哪些基因造成了先天性失聪的出现。

微米装置模仿耳蜗里的神奇机理

毛细胞名字的由来，是因为在电子显微镜下可以看到它的“毛状突起簇”。是不是想到了耳朵里的绒毛？但毛细胞的“毛”并不是它们！三位科学家的研究都是基于微观世界，包括细胞、细胞内的离子通道、膜上的蛋白，甚至编码蛋白的基因。

走入耳蜗里的微观世界，用电子显微镜放大上千倍，可以看到不同毛细胞上的静纤毛长短不一，虽不是“竖琴”般次第整齐排列，却也和“竖琴”有着相似的发音原理。“静纤毛的长短不一使得能够引发它们共振的频率不同。这就解释了，为什么人的听觉只对16—20000赫兹的声波有反应。”中国科学院深圳先进技术研究院研究员路中华解释，能够与纤毛的形变产生共振声波才会引发后续的细胞活动，进而产生脑电信号。而无法共振的频率将无法被转换为大脑可以识别的信号。

毛细胞所处的环境可以假想为一个“类三明治”结构，它的下方是听觉神经元丰富的基底膜，上方另一层盖膜，毛细胞“头顶”数量为20到300根的静纤毛束，就是被上方果胶状的盖膜“凝”住的。

科学家们猜测，这就是声波携载的机械力转变为电信号的“机关”所在。为了证明这一点，赫兹佩思用单个毛细胞为“零部件”构造了一个微米级别的“机电转换装置”。

机械端，他制造了极细的玻璃纤维（直径0.5—0.8微米），用来推动静纤毛；电信号端，他用微电极测量单个毛细胞上的电位变化。这个装置首次证明，一个极小的机械位移，能触发毛细胞膜上电位变化。

这个微米装置将“声电转换”定位到了细胞层面，但还没有揭示转换的核心——机械力究竟是怎么触发离子转移的。

“在细胞中，一些外来信号，会激活‘镶嵌’在细胞膜中的蛋白，进而引发细胞内外带电离子的运动，这个物理过程，伴随着电信号的产生。”路中华解释。

因此，找到毛细胞中的核心蛋白元件，是下一步的研究任务。

赫兹佩思反复观察电子显微镜中拍摄的图像，当看到短杆状结构的连接丝时，他突发灵感，产生了一个科学假想，他认为，这些蛋白构成的连接丝会由于静纤毛的运动直接被物理力牵拉，进而打开或关闭自身的离子通道。他后续的研究一直在不断为完善证明这一模型寻找证据，虽然已经有了很多进展，但目前仍为假说，还没有直接证据表明纤毛间的连接丝是那棵最关键的“消息树”。

位置分布图揭示毛细胞“各有千秋”

如果说赫兹佩思的研究是毛细胞整体性的机制范畴，那么费蒂普莱斯的研究则在机制中加入了位置的维度。也就是说处于不同位置的毛细胞，表现和机制并不相同。

费蒂普莱斯为毛细胞绘制了频率响应位置分布图。他制造不同频率的声音，并探测不同位置的毛细胞的电性变化，按照频率记录了毛细胞的声音灵敏度。他发现，单个毛细胞都在窄的频率范围内产生声频共振。他绘制的频率响应分布图显示，位于窄硬的耳蜗基部的毛细胞对高频声音作出响应，位于宽松膜顶点处的毛细胞对低频声音作出响应。

此外，费蒂普莱斯还证明了，这种不同是基于毛细胞离子通道开启和关闭次数及速度。他发现，耳蜗两端毛细胞的离子通道的组成和毛束的高度都不同。而离子通道中的核心蛋白是什么或者有哪些，目前仍无定论。

听觉是人类五种基础感知觉的一种，那在听觉以外的其他感知觉系统中，外界的信号是由什么蛋白来探测的呢？路中华表示，“嗅觉的分子机制已经明晰，一开始科学家就假定负责检测气味分子的核心蛋白质是一个系列的蛋白质，因为我们能闻到各种不同的味道，这意味着各种化学分子都可以激活嗅上皮细胞的活动，势必对应着多种多样的受体蛋白。”

路中华解释，在感官（视、嗅、味、听、触）接受外界信号向大脑传递的过程中，基本路径是一致的，即形式不同的配体（光、化学分子、力）作用于器官中与大脑神经相连接的细胞内蛋白（受体），激活受体，使得细胞中的离子通道开放，带电离子出入细胞，使得细胞激活并发放电脉冲。

外来的刺激，例如色香味俱全的美食，犹如推倒多米诺骨牌的第一张，将引发后续的一系列连锁反应，但在具体的支路上，会由于味道或频率的不同，开启不同的离子通道。而通路上的各个元器件正是科学家们探求的、可以治疗一些疑难杂症的“钥匙”。

“落地”基因，有待进一步探索

从事嗅觉相关神经科学研究的路中华总结道，五官的生命科学研究都需要完成3类问题的解答，即结构基础、物理机制、分子机制。

在进行了一系列“拆解”式的探索之后，最终的本质将会落脚在基因上，即哪些基因与感官的正常运行相关。

“老鼠有1200个嗅觉相关的基因，大象有2000个，人类有400个。”路中华说，在探寻嗅觉相关基因时，科学家借鉴了已经明确的视觉中的关键基因序列，认为核心蛋白均为一类蛋白，因此基因序列应该在进化中高度保守。“有研究团队依据已知的相关序列设计了引物，利用PCR（聚合酶链式反应）技术在嗅上皮细胞中扩增到一系列的相似基因，后经过验证，这些基因正是要寻找的嗅觉相关的核心序列，并因此获得了诺贝尔奖。”

可见，找到了高度保守的共性关键序列这个线索，将大大缩短核心基因的探寻之路。然而，在听觉的遗传密码解密过程中，科学家们还没有找到“捷径”。

没有提纲挈领的线索，获奖者佩蒂特的研究就是在浩如烟海的临床病例中寻找。相关资料显示，佩蒂特与叙利亚、黎巴嫩、阿尔及利亚等国的医生合作广泛。在那些国家，严重的耳聋在一些大家庭中较普遍，一个家族的基因图谱给出了线索。

据介绍，通过遗传学、分子生物学和生物化学分析，佩蒂特已经鉴定了20多种不同的基因，一旦这些基因有缺失或突变，就会通过影响毛细胞的发育和功能等途径对听力造成破坏。

“家族性先天耳聋很常见，这是基因突变造成的。”路中华解释，“目前已经发现了与耳聋相关的100种基因，它们并不都与上面提到的核心蛋白有关，有与器官组织发育相关的，有与电信号的产生传输相关的，也有与听觉神经环路相关的。”

“与肿瘤不同，神经系统的疾病很多还没有明确的细胞或分子层面的定义，很难‘聚焦’研究，这就好比要打开一扇门，还没摸到门把手。”路中华认为，听觉神经科学方面，能够指导疾病治疗的基础科研仍需更深刻地研究。

来源：科技日报

来源：科技日报   作者：张佳星