Cell子刊：双重靶向DNA修复机制有望根除癌细胞

BRCA蛋白质在细胞DNA修复中起着关键作用，当它突变时，会导致基因错误复制，促进癌症的发展。如果癌细胞中的BRCA修复系统被禁用，细胞就会转向备用修复机制，并适应这一备用修复途径，进而逃避靶向药物的治疗。现在，一项新研究表明，使用两种靶向疗法可同时消除至少两种备用修复机制，从而有助于确保癌细胞的根除。

A depiction of the double helical structure of DNA. Its four coding units （A, T, C, G） are color-coded in pink, orange, purple and yellow. Credit: NHGRI

6月12日，发表在Cell Reports上的一篇论文将这种新方法称为“双重合成致命性”（dual synthetic lethality）。之所以这样命名，是因为癌细胞死亡是由两种同时靶向不同DNA修复途径的药物诱导的。作者之一、美国坦普尔大学（Temple UniversityLKSOM）Fels癌症所的Tomasz Skorski解释说：“癌症细胞有多种保护自己免于死亡的方法。”

携带BRCA缺乏突变的肿瘤细胞通常依赖于由被称为PARP1 的蛋白质介导的DNA修复。临床上，PARP1抑制可显着改善遗传性BRCA突变癌症患者的无进展生存率。

然而，随着时间的推移，PARP1抑制效果下降，导致癌症复发。Skorski博士认为，这是因为仅瞄准一条途径是不够的。他说：“肿瘤细胞最终通过激活BRCA介导的修复途径的另一个备份来逃避PARP1抑制。我们以前的研究表明，依赖于RAD52的通路可能是一种逃逸途径，这让我们想知道同时抑制PARP1和RAD52是否能引发更有效的致死作用（抗癌作用）。”

发现RAD52抑制剂

为此，Skorski博士的团队首先在体外对BRCA缺陷实体瘤和白血病细胞系进行了一系列实验来验证他们的想法。通过使用一种实验性的RAD52抑制剂，他们证明，在使用PARP抑制剂奥拉帕尼（olaparib，一种FDA批准的药物）治疗的细胞中，RAD52阻断增强了叠加的致死效应 。对于所有的肿瘤类型，双重治疗完全根除了BRCA缺乏的肿瘤细胞。

随后，研究人员在携带BRCA缺陷肿瘤的小鼠中测试了这一同步靶向策略。研究中，他们概述了BRCA缺陷对乳腺癌以及急性和慢性髓系白血病的影响，并发现双重抑制对体内肿瘤有很强的抑制作用，表现出了比单独使用任何一种药物都更强的活性。

重要的是，实验还表明，无论在体外还是体内，具有正常BRCA活性的正常细胞都不会受到双重治疗的影响。论文第一作者Katherine Sullivan-Reed解释说：“正常细胞会继续使用BRCA介导的修复作为其主要DNA修复途径，并不严重依赖PARP1或RAD52。”使正常细胞相对不受伤害有助于限制患者可能遭受靶向癌症治疗带来的副作用。

重要意义

总的来说，这项新的研究为开发一种临床上可行的抑制RAD52的药物，以及开发一种专门针对携带BRCA缺陷肿瘤患者的筛查测试奠定了基础。

短期内，Skorski博士的团队还计划继续研究替代性DNA修复途径，这些途径对于肿瘤细胞至关重要，但在正常细胞中不是必须的 。“我们的主要目标之一是在不增加毒性的情况下，找到杀死癌细胞的新靶点。” 他总结道。

参考资料：1）Scientists eradicate cancer cells through dual targeting of DNA repair mechanisms

来源：生物探索

来源：生物探索