真实世界研究如何应用于临床试验

制药产业中，临床试验与药品的实际应用有着根本差别，这种差别会造成治疗和安全性漏洞，不利于药品生产商的重大投资。美国国会在官方网站上公布了《21世纪治愈法案》，法案中提出利用“真实世界证据”取代传统临床试验进行扩大适应症的批准。FDA在《新英格兰医学》上发表了一篇文章《真实世界证据——它是什么以及它能告诉我们什么？》（Real-World Evidence — What Is It and What Can It Tell Us？），澄清两个问题：一是真实世界证据并不等于不采用干预性试验和随机化的试验设计；二是真实世界证据用于审评过程仍要遵循严格的科学基础。尤其是与临床试验阶段预测的结果相比，某些药物暴露于“真实环境”并遇到安全性、有效性下降问题时，市售药品将受到重大打击。除此之外，临床试验期间预计的和给定药品真实环境之间的差异多会导致资源消耗增加。

为什么真实世界证据越来越重要？

在极具竞争力的现代化医疗市场中，制药和医疗器械公司越来越需要提供真实世界结果的证据，以便区分和证明其产品优势。2016年，FDA发布了一份指南草案，阐述如何使用真实世界数据为医疗器械做出售前和售后决策。该指南的目的是为了开发一种系统，以便“建立并利用在患者治疗和管理过程中收集到的大量数据和信息”。

通过真实世界生成的数据可以帮助我们深入了解某个药品或某类药品在真实世界中的治疗效果或应用情况。鉴于此，不断生成基于证据的信息（evidence-based information）对利益相关者实现最佳有效性和安全性至关重要。

数据一览：真实世界数据的主要应用

随机对照试验与真实世界的观察性研究

随机对照试验（RCT）是“临床研究的金标准”，但并不意味着RCT没有缺点。只有在严格控制的条件下RCT才提供有效性证据。正常情况下，I，II，III期临床试验仅代表具有特定特征的小部分群体，并不能代表多数人群。鉴于此，RCT可能只能提供短期结果。

正是出于上述原因，一些人认为大规模观察性试验（observational trial））可以反映 “真实的临床世界”，比在特定的统一患者组中进行RCT要好得多。

疾病晚期和真实世界的证据研究表明并帮助药品和医疗器械公司在患者整个病程中了解患者的真实情况。正在开展的研究有助于通过捕获长期暴露的大量人群的数据（结构化和非结构化数据）来生成并检测最罕见的安全信号。

真实世界大量患者的观察性研究比在受控条件下进行的RTC试验更有优势。真实世界研究在检测某些参数时具有灵活性，以确定市售产品的治疗效果（performance）其中一些参数是：

与其他上市药品相比，该产品是否会提供同等或更高的收益？

产品是否比现有选择更具成本效益？

产品的安全性能是否等同于或优于真实环境中的替代品？

产品是否有助于提高患者依从性？

个体在有效率方面有差异吗？

剂量和药代动力学/药效学建模有什么区别？

在联合疗法中产品如何发挥作用？

治疗模式需要什么改变？

基因组学是否发挥作用？

真实世界证据可以分为两类：专为研究目的收集的原始数据；用于其他目的收集的二次数据。主要数据通常源自特定病例报告表、电子医疗和健康记录和/或临床评估结果，在IV期介入性临床研究和非介入性前瞻观察性研究、患者登记和健康调查中收集。二次数据通常来自临床图表审评、注册管理机构和/或医疗保险索赔数据库，用于回顾性数据库研究或作为前瞻性研究设计或混合研究的参数。疾病晚期的真实世界证据研究有不同的类型和设计，IV期临床研究旨在从真实环境中收集信息，以在受控方案下评估特定患者亚群或更广泛人群的治疗效果。患者数据库，图表审核/审评和注册管理机构可以迅速获得具有大量患者和数据的回顾性研究。真实世界研究对于未来研究的验证或假设是较为理想的选择，因此可以用于研究和开发计划。准确的类型和方法取决于研究目标、所需的结果以及如时间和信息等其他限制。

近来，对照临床研究中缺失的各种模式一直是靠回顾性数据来确定。真实世界数据始终给研发团队提供特定药品的准确患者群体，以达到最佳结果。通过大数据和预测建模，现有的真实数据可以确定：

通过确定以下几点改善患者的治疗结果：

表现出更好治疗效果的患者

需要提高依从性的患者

现有的优势计划/干预措施

是否具有可改变治疗结果的合并症

由于未达到治疗效果，患者更可能转换治疗方法或干预措施

最常用的慢性病监测频率和方法

预测分析以确定：

疾病的未来负担

资源利用率

计划资源

资金需求

群体筛查方案的优势

RCT可以排除环境因素以及其他与干预有关的特征变量的影响，对药物经济学评价较为适用；而真实世界研究可以在临床实际环境中医生与患者的相互作用下分析更加丰富的干预效应，更加适用于药物经济学评价。

鉴于疾病晚期研究和真实世界的证据研究的重要性以及结果的潜在影响，真实世界研究应该按照与RCT同等的科学严谨性来设计和开展，其有助于提高研究的可信度，并克服操作障碍。

在市场准入格局的不断演变的情况下，为适应医疗保健领域的变化，疾病晚期或真实世界证据研究的时间选择越来越重要。制药公司和器械公司在上市后阶段（post-launch phase）面临挑战，这一阶段主要将产品准确送到受众群体以扩大影响。制药公司和器械公司受益于上市后的市场研究，通过该途径，公司从各种渠道获得大量信息。这是为了帮助制药公司以具有成本效益的方式提高患者依从性、转换或采纳治疗方法或干预措施、改善医师情绪、提高主要意见领导者和销售人员能力，以产生竞争优势。

生命科学公司必须集中精力进行此类研究，并不时评估，以实现业务目标。为满足患者利益，生命科学公司应以“你了解得越多，对患者越有利”为宗旨。

开展真实世界研究的理由

制药行业正经历一场转型，但仍需要说明进行真实世界研究的理由，这点可以通过加强宣传真实世界研究的合理信息以达到目的。可行的方法是展示真实世界研究结果，以实际结果证明更多的企业深入研究并利用此类研究的优势。

医疗保健研究和咨询公司一直在努力挖掘真实世界证据研究的潜力，而且一些利益相关方声称已经深入挖掘该研究的含义及影响。

开展前瞻性和回顾性的观察性研究，使我们能够以真实世界的数据形式发现潜在价值。利用这些研究，可以预测利益相关者的各种关注点，如结果的普遍化、医疗专业人士的兴趣关注点、收集的数据质量以及此类研究所涉及的准确性水平。

研究采用健全的科学设计可确保数据的稳健性，具体方法包括：真实研究中的特定标准操作程序（SOP），在临床医生中公布药品所有者公开的研究结果，利用技术进行远程监测，通过智能检查确保能够直接进行数据捕获，从而缩短报告的时间间隔等。

真实世界的研究就是这些，其实用性和全部潜力只会被不断突破，目前尚有很多潜在应用未被发现和挖掘。人工智能（AI）和机器学习在药物开发阶段的参与使我们能够更快地发现药物，减少费用高昂且漫长的试验阶段。然而，对真实世界的监测干预措施更加重要，因其需要更为复杂的审查。

真实世界数据的发展前景

真实世界的数据一直存在，但尚未发挥全部的重要作用。通过相对较高的数据可及性和技术干预可获=取高质量数据并做出明智的决策，人工智能和机器学习能以新方式查看数据并进行更深入解读，大数据能够长时间利用大量数据并筛选高质量信息，获得预期结果并分析经济意义，使人们更关注数据来源。

陈嘉音

沈阳药科大学国际食品药品政策与法律研究中心

文章来源

http://www.pharmexec.com/future-real-world-studies?pageID=1

陈嘉音

沈阳药科大学国际食品药品政策与法律研究中心

来源：国际药政通   作者：沈药IFDPL