Science子刊: 科学家研发的一种免疫“凝胶”,可有效防止肿瘤复发和扩散

近日，美国达纳法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的一项研究表明，在手术切除肿瘤的过程中，在切除部位植入一种含有免疫治疗药物的凝胶，可以防止肿瘤的复发并根除其转移性生长。相关研究在线发表于《Science Translational Medicine》上。

研究人员从乳腺癌模型小鼠中切除肿瘤，并在切除部位放入一块含有免疫激动剂的可生物降解凝胶，在一段时间内，凝胶缓慢释放出药物，刺激关键性免疫细胞。当研究人员在接下来的几个月里对这些小鼠进行检查时，他们发现相比其他药物递送技术，这种方法治愈了更多的小鼠，肿瘤不但没有复发，在药物释放点远端的肺部的转移性肿瘤也被消除了。并且，实验结果在肺癌和黑素瘤小鼠身上得到了重复。这一研究发现为克服目前癌症治疗中的两大障碍（肿瘤的复发和扩散）提供了极为重要的参考价值。

“对于大多数实体瘤患者来说，手术切除是主要的治疗方案，但术后的复发和扩散却是严重的问题。” 文章通讯作者、达纳法伯及哈佛医学院助理教授Michael Goldberg博士说道，“即使整个肿瘤都被切除了，仍会有少量肿瘤细胞残存。”事实上，一半的癌症患者在接受手术治疗后，其中40%的患者会在5年内复发。此外，研究还表明，人体对手术创面自我修复愈合的自然过程实际上刺激了这些残余肿瘤细胞扩散到身体的远端，开始新的生长。

“免疫疗法所产生的持久的抗癌效果是非常强大的，但是能从这些药物中获益的患者的比例还远不如人意。在这项研究中，我们试图确定是否在肿瘤切除的地方，在手术伤口闭合之前，给予免疫激动剂，可以提高肿瘤免疫治疗的效果。” Goldberg博士说道。

为了使方法可行，研究人员认为他们需要改变手术伤口内的免疫环境。当肿瘤被切除时，癌细胞及邻近细胞（包括免疫细胞和结缔组织）也将一同被移除。在肿瘤微环境中通常包含细胞、蛋白质和其他阻止免疫系统攻击肿瘤的物质，这些成分的移除可能会引发免疫系统对术后残存癌细胞的攻击，然而至关重要的抗癌免疫细胞和蛋白质也被一同移除掉了。此外，在手术之后，免疫系统主要集中于治疗伤口，而降低了对癌细胞的防卫。正是这种“免疫抑制”的微环境，使残存的肿瘤细胞得以在身体的其他部位进行扩散和生长。

Goldberg博士表示： “新方法的目标是将免疫抑制环境转化为‘免疫刺激’环境。”即让免疫系统随时处于对癌细胞进行攻击的状态。

在这项研究中，研究人员将一块事先埋入免疫治疗药物的凝胶（半英寸大小，由一种人体内已发现的可降解的糖制成）植入肿瘤切除部位，在一段较长的时间内，药物缓慢释放刺激树突状细胞（dendritic cells，DCs），这些DC细胞训练T细胞攻击体内任何部位的癌细胞，甚至是那些远离最初肿瘤发生位点的癌细胞。

图片来源：A biodegradable hydrogel representing those used in the study. Credit: C.G. Park et al., Science Translational Medicine （2018）

在手术时植入凝胶的决定基于几点考虑。Goldberg博士指出：“我们认为，通过创造一个免疫刺激的环境来消除少量残留的癌细胞比治疗一个完整的原发性肿瘤要容易些，并且原发性肿瘤有许多逃避免疫系统攻击的方法。”此外，在手术前进行免疫治疗可能会产生免疫相关的副作用。另外，一项先前的研究表明，手术后及伤口愈合后进行免疫治疗效果可能会较差。

研究人员证实，这种方法成功地将术后伤口区域的免疫抑制状态转变为了免疫刺激状态。对比静脉注射或直接注射到肿瘤中，接受凝胶给药方式治疗的小鼠，其治愈率大大提高，且未观察到任何副作用。Goldberg博士表示，他的研究小组评估了这些小鼠的体重变化以及是否存在肝脏、肾脏和血细胞的潜在毒性--这些都没有被观察到。

这种治疗方法的优势也体现在治疗效果的持续性较长。在小鼠接受治疗三个月后，肿瘤并没有复发，当研究人员在原肿瘤部位的另一侧注入新的乳腺癌细胞时，肿瘤也未见复发。研究人员表示，这是免疫系统仍在积极对抗肿瘤的信号。

Goldberg表示，可植入凝胶所具有的解决可手术切除的任何实体肿瘤的能力，将大大地提高可能受益于这类强效免疫刺激剂的患者数量。“这项研究的结果极大地鼓舞了我们，希望这项技术能在不久的将来为临床试验的病人们带来益处。”

原文检索

《Extended release of perioperative immunotherapy prevents tumor recurrence and eliminates metastases》