世纪肿瘤提供罕见线索百年样本DNA测序促进儿童癌症研究_医疗健康

2017

05/25

10:38

中国科学报

作者：晋楠

医疗健康

在英国伦敦大奥蒙德街儿童医院档案馆的地下室中存放着很多病例，癌症研究专家Sam Behjati希望能够让医院的历史为未来作贡献。5月2日，他和同事发表了研究结果：对近一个世纪之前该医院收集的3名儿童的肿瘤样本基因组进行了DNA测序。

这些历史上的细胞帮助解决了一个现代问题：罕见癌症肿瘤样本数量极小，研究人员很难获得它们并对其测序。Behjati很清楚这个问题。在辛克斯顿惠康信托桑格研究所，他跟踪了会导致罕见儿童癌症的基因组错误接线。同时，作为一名治疗患者的医生，他一直为缺乏支持自己医学操作的证据而感到沮丧。

“对于儿童罕见病患者的治疗方案基本上是拼凑的。”Behjati说，“如果全国仅有三四名患者，你怎么才能开展合理的临床试验呢？”

为了扩大可测序样本池，他在2014年决定利用基因组测序技术的进步，该技术已经使得测量数十年前的病原体样本DNA序列成为可能。该医院拥有的长达165年的历史样本档案和患者病例也提供了一个机遇，让他可以了解自己究竟可以回到多少年之前。

美国马里兰州国家癌症研究所项目主任Danielle Carrick说，这项工作凸显了类似档案中可获得的大量材料。她强调，挖掘类似的档案能够扩大研究罕见病及了解少数族裔的选择性，从而让大规模人群研究变得可能。

研究人员曾分析过更加古老样本的DNA：基因组片段测序被用于研究数十万年前的古人类。但DNA会随着时间流逝而退化，癌症研究人员需要更高质量的测序，从而精确地找到能够导致肿瘤生长的很多单个变异。

大奥蒙德街儿童医院在慈善捐赠基础上于1852年成立，该捐赠主要由作家查尔斯·狄更斯集资。Behjati和该医院病理学家、在伦敦大学学院工作的Neil Sebire让他们的团队检索上世纪20年代以来档案中的样本，当时用于区分癌症的术语与现代诊断学非常容易对比。

该团队仔细浏览患者记录——用细小而精确的笔迹书写着患者姓名、病号、诊断症状的一个厚厚的册子。样本被装在一个小纸板盒中，里面装着数十个约莫指甲盖大小的石蜡立方体，患者病号被手写在每个立方体的侧面。每个立方体内都有一个样本，它们曾被浸泡在含有甲醛的溶液中，以保存这些样本，使其变硬。

Sebire和同事选出他们需要的立方体，从中切割出薄薄的一片，用生物试剂将这些组织染成红色或粉色。Sebire写道，这一系列的技术——甲醛、石蜡、染色完好地保留了一个世纪。

然而，癌症治疗已经发生了显著变化。上世纪20年代，到大奥蒙德街儿童医院治疗的儿童除了手术之外，可供选择的其他疗法屈指可数。当时距离化疗的到来还有数十年。由于缺乏现代影像方法，诊断出病症的儿童通常已经到了疾病晚期，他们的肿瘤已经足够大，能够被医生摸到。

现在，Behjati希望这些肿瘤能够帮助他和其他人为未来的患者提供更好的医疗选择方案。该团队选了3个样本：一种叫做横纹肌肉瘤的肌肉癌、细胞毛细血管瘤和淋巴瘤。他们利用染色切片确定了最初的诊断，随后该团队从剩余的样本中提取了DNA，并对每个样本中的366个基因进行了测序。他们在3个样本中均发现了与癌症相关的突变。

Behjati计划继续在大奥蒙德街儿童医院藏品中搜索，并挖掘其他医院档案中儿童癌症的遗留物。随着收藏不断增长，他将寻找其中的共同点和潜在的药物靶标。

Sebire指出，儿童癌症对于这种方法可能尤其经得起检验。成年人癌症基因组常常会因为数百个基因突变而伤痕累累，但儿童癌症基因组的突变则少得多。这使得研究人员能够更容易地定位那些重要的突变，并在降解DNA的背景噪音中进行选择。

但他补充说，随着这些有百年历史的样本实现现代应用，用于创建它们的病理学技术也逐渐衰落。Sebire预测，不久之后，病理学实验室将会放弃使用的显微镜，转而使用DNA、蛋白质迅速测序技术以及代谢物迅速分辨技术。

“一百多年来，这一过程并没有发生真正的变化。”他说，“但到我退休时，我完全相信你们不需要再做我现在所做的。”

来源：中国科学报作者：晋楠

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