CRISPR专利之争续集：张锋或与欧洲专利失之交臂

上个月（2月16日），由于美国专利审判和上诉委员会（PTAB）把关于CRISPR编辑真核生物基因组的专利授予华裔科学家张锋所在的哈佛大学与麻省理工学院的Broad研究所，当时，加州大学伯克利分校的Jennifer Doudna曾表示，这一专利之争还没有结束，“他们有一个“green tennis balls”的专利，而我们将可能有“all tennis balls”的专利。”如今，这一诺言似乎要兑现了。

近日，欧洲专利局（EPO）传来消息，宣布即将产生一项备受瞩目的基因编辑技术CRISPR在使用范畴更加广泛的专利（专利号为EP13793997B1），而这次的授予意向不是张锋，而是代表各方组织、曾与张锋争夺美国专利的“准主人”加州大学伯克利分校。这一专利内容包括原核细胞，真核细胞和生物机体中使用CRISPR技术，这一新决定也标志欧洲专利的判决与美国专利和商标局 (USPTO) 的明显不同。

事件重温

2012年，美国加州大学伯克利分校的研究者Jennifer Doudna团队（简称UC团队）及瑞典于默奥大学的研究者Emmanuelle Charpentier首次在《Science》发表论文阐明了通过细菌提供Cas9酶在体外定向切割DNA的靶位点，并于当年5月25日提交了专利申请。

后来，Broad团队于2013年也在《Science》发表了一篇论文，其中阐述了CRISPR-Cas9技术在哺乳动物体内的应用，同时他们于2012年12月12日向USPTO提交了CRISPR可以用于人类细胞的专利，这一发现大大提升了CRISPR的商业价值和数以亿元的新药研发潜在市场。

在申请专利过程中，Broad通过支付一笔费用而获得了美国FDA的快速审核通道，比UC团队率先获得CRISPR专利，这让更早提出专利申请的UC团队的负责人Jennifer Douda等人十分不满，并在2015年4月向提出针对CRISPR专利归属的干预程序。2016年1月，美国USPTO宣布重判CRISPR-Cas9的关键专利，正式启动了“interference”解决程序，今年2月，美国专利审判和上诉委员会（TPAB）宣布张锋赢了，UC团队因没有提供出CRISPR技术编辑真核细胞基因组的有效证据而互不冲突。

欧洲大戏的结局已定？还是扑朔迷离？

根据The Scientist最先报道，欧洲专利局（EPO）已经明显站队UC团队一边，并承认她们对于CRISPR的使用涵盖了原核和真核系统。但是UC团队的欧洲专利胜券在握了吗？

英国HGF有限公司（HGF Limited）高级专利代理人Catherine Coombes说，“实质上，授权结果已经定了。EPO作出授权的决定，表明它并不受美国PTAB决定的影响，它的权利范畴是非常宽泛的。”

另据一位从事专利并密切追踪CRISPR专利事件的专家Robert Cook-Deegan说道：“这场战役将旷日持久更复杂，因为这代表各方利益的波动，Broad团队很有可能会向EPO提出申诉。”

据了解，虽然欧洲专利局（EPO）目前做出了表态，但是，根据审查流程和权利要求，UC团队的专利授权还需要一些收尾工作，如提交一些后期的细节确定最终的专利文本和支付专利费用等。而Broad团队也将有9个月的时间针对这件EPO专利的权利要求提出反对意见，有别于美国USPTO，EPO还允许对于授予的专利有多次修改机会，这意味着CRISPR用于真核细胞的专利花落谁家，仍难见分晓。

来自各方的声音

美国USPTO方面，一名位于美国芝加哥专利公司的生物技术专家Kevin Noonan表示，“美国USPTO不会在意欧洲法庭和欧洲专利法作出的决定。”而UC和Broad两家研究团队也都没有做出回应。

对于需要使用CRISPR研发新药的公司来说，欧洲专利局的决定也将决定他们将费用支付给专利交战的团队的哪一方。虽然已经有一些可以使用CRISPR技术生产产品的国际通用协议，但如果UC团队获得了EPO的认可，那些给Broad团队支付费用的研发公司很可能不得不需要获得额外的专利使用许可权。

Robert Cook-Deegan表示，“对于一家公司获得专利的许可从技术的角度讲，只有产品上市，否则研发阶段并不需要，但是因以CRISPR技术来设计开发一款产品路途漫长，甚至可能需要十年时间的积累，因此在这一专利归属的面纱尚未揭开之前，会造成所有科研人员的摇摆不定，他们甚至不知道得到了这一专利的许可是否能走到临床试验的终点。”因此，Robert Cook-Deegan一直致力于为CRISPR产生的利益争纷而出谋划策，希望可以以一种share（分享）的方式解决，即达成所谓的交叉许可协议（cross-license agreement），这可以让研发人员知道什么可以做，什么可以卖，而不需要获得专利的许可。

除了CRISPR-Cas9，还有CRISPR-Cpf1……

CRISPR研究是一个很大的领域，以上专利涉及的是CRISPR-Cas9的使用，依赖于Cas9酶来切割DNA。其他Cas9的替代品的研究工作也在不同的研究团队如火如荼地展开。有意思的是，据EPO声称将有意授权Broad团队首个CRISPR-Cpf1专利（专利号：EP16150428B1）。据IPStudies称，总体来说共有28个Cpf1相关专利，但并不是都来自Broad研究院。

此外，UC团队在去年也发现两种Cas9替代品：CRISPR-CasX 和CRISPR-CasY，其中CasX仅由980个氨基酸组成，CasY约为1,200个氨基酸。

2016年10月，斯坦福大学遗传学系，药理学系的几位学者合作开发出了一种为原位蛋白质工程重利用体细胞超突变的新技术-- CRISPR-X。

2017年3月，韩国基础科学研究所研究人员设计出了CRISPR-CjCas9，通过腺伴随病毒（AAV）将其递送到了肌细胞和小鼠的眼睛里，用以编辑导致失明的基因。

如果这些CRISPR剪刀的新发现具有高度特异性、并不会产生脱靶效应，将成为研究人员和医生可供选择的有力的基因编辑工具，更重要的是，摆脱专利的纷扰。

原文检索

《Europe says University of California deserves broad patent for CRISPR》

《UC Berkeley Receives CRISPR Patent in Europe》

医谷链

《张锋今日赢得CRISPR专利之争，来龙去脉最全解析！》

《干货分享！全球CRISPR领军企业最新研究动态》

来源：医谷网   作者：刘锐