Nature子刊: “不老神兽”的抗癌秘诀_医疗健康

2016

07/08

09:29

药明康德医疗健康

源自东非的裸鼹鼠是现今寿命最长的鼠类动物，其寿命可长达30年，是一般老鼠的将近10倍。更重要的是，裸鼹鼠对于癌症似乎有着天然的抵抗力，至今极少有裸鼹鼠患癌的记录。因此，这种动物受到了许多科学家的关注。他们认为，揭示裸鼹鼠天然抗癌的机制有助于找到用于人类癌症治疗的良方。

来自日本北海道大学和庆应义塾大学的科学家们最近对这一问题给出了回答。他们发现，裸鼹鼠抗癌的关键在于两个基因，后者双管齐下几乎完全遏制了裸鼹鼠细胞癌变的可能。这一成果发表在近期的《Nature Communication》上。

在细胞层面上，裸鼹鼠就已经与人类和小鼠有着非常不同的表现。同样是从成纤维细胞逆分化诱导而来多潜能干细胞（iPSC），当后者被移植到免疫力极度虚弱的小鼠睾丸中后，源自裸鼹鼠的iPSC就不会发生癌变，而人类和小鼠的iPSC却会产生肿瘤。事实上，人类和小鼠细胞在此的表现才是“正常”的。当移植回动物体内后，iPSC通常在能够分化为多种类型组织的同时，也可能发生癌变，生成畸胎瘤（teratoma）。而在动物受体的免疫力极度虚弱时，这种癌变的倾向便会更加难以抑制地表现出来。

裸鼹鼠iPSC的诱导过程

研究者们发现，裸鼹鼠的iPSC中活跃表达有一种名叫ARF的抑癌基因，而该基因在人类和小鼠iPSC中则被抑制了。不仅如此，小鼠胚胎干细胞和iPSC通常表达的被称为ERAS原癌基因在裸鼹鼠iPSC则处于失活状态。

如果改变这两种基因在裸鼹鼠iPSC中的状态，即将ARF基因敲除并引入小鼠的ERAS基因，那么这时再将裸鼹鼠iPSC移植到小鼠身上后，便会像人类和小鼠的iPSC一样发生癌变，生成肿瘤。由此可见，ARF和ERAS基因在裸鼹鼠的抗癌机制中很可能发挥着关键作用。

为了进一步研究ARF基因在裸鼹鼠细胞中的作用，研究者们在iPSC形成过程中的重编码阶段抑制了它的表达。结果显示，这时不仅细胞增殖停止了，而且表现出了衰老的迹象。而当对小鼠细胞采取同样的操作时，则会出现相反的结果。研究者们把ARF基因在裸鼹鼠细胞中的这种功能称作“由ARF抑制诱导的衰老”（ ARF suppression-induced senescence, ASIS）。这种功能似乎是裸鼹鼠独有的，是ARF基因抑癌作用的又一种体现。

这一发现不仅可给癌症疗法的开发带来新思路，还有助于扫清iPSC进入临床应用的一大主要障碍，即iPSC发生癌变的可能性。

“对ASIS实现分子机理的进一步研究有望帮助揭开裸鼹鼠抗癌机制的谜底，并为非致癌性人类iPSC的开发做出贡献，进而带来更加安全的细胞疗法，”文章的通讯作者、三浦恭子教授表示。

来源：药明康德

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