Nature子刊：“闷死”肿瘤的抗癌新策略_医疗健康

2016

06/27

09:32

药明康德医疗健康

众所周知，氧气对于人体细胞的生存和运作都是必需的。不过，癌细胞却是个例外，它们即便在缺氧的情况下仍可快速生长。有时，肿瘤的快速生长超过了血管新生的速度，使得某些距离血管较远的癌细胞无法得到充分的氧气供应，处于“窒息”状态。这时，癌细胞通过对基因表达进行“宏观调控”，关闭了大部分耗氧的生物过程，只留下那些维持存活必需的部分。

缺氧诱导因子（HIF）在这里发挥了重要作用。每当处于缺氧环境中时，癌细胞中的HIF就被激活表达，并通过发挥其转录调节因子的作用，降低乃至关闭线粒体中的耗氧过程，尤其是氧化磷酸化，从而使得糖酵解成为癌细胞主要的能量产生方式。然而，对于癌细胞线粒体之外的耗氧过程在缺氧环境下的调控，科学界至今未能给出答案。

不过，就在最近，来自纽约大学等机构的研究人员通过对乳腺癌细胞的研究终于对这一问题给出了解释。他们新发现了蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）作用于乳腺癌细胞的一个信号通路，它可以在缺氧条件下关闭非线粒体内的耗氧过程，从而使得癌细胞得以继续存活和生长。这一重要发现发表于最新一期的Nature子刊《Nature Cell Biology》上。

“我们的发现揭示了癌细胞应对缺氧环境的新机制，这将为癌症疗法的设计带来新思路：我们可以先让癌细胞进入一个缺氧的环境中，然后再阻断它们在这种环境中存活的必要机制。”文章的通讯作者、纽约大学的Benjamin Neel教授说道。

Neel教授的研究团队发现，PTP1B蛋白为HER2阳性的乳腺癌细胞生长所必需，这种类型的癌症占了所有乳腺癌病例的近20%。当PTP1B蛋白缺失时，这类癌细胞虽然可在正常的培养条件下生长，可一旦处在缺氧环境中便会走向死亡。

原来，PTP1B蛋白通过引起另一蛋白RNF213的表达，下调了α-酮戊二酸依赖的双加氧酶（α-KGDD）的活性。α-KGDD则是参与了DNA和RNA的修复过程，通过氧化而去除可能导致DNA/RNA序列突变的烷基化修饰。α-KGDD也可以相同的机理完成对组蛋白的去甲基化处理，作为表观遗传调控的一部分。因此，α-KGDD本身催化了线粒体外的一种耗氧过程。

至于RNF213蛋白，它其实是参与蛋白降解泛素化过程中的一种泛素连接酶。值得指出的是，RNF213基因的突变被认为于一种名为烟雾病（moyamoya disease）的罕见病密切相关。该病患者的大脑内血管异常增生，以至于引发动脉阻塞乃至癫痫。Neel教授认为，这一症状可能反映的就是血管壁细胞的异常缺氧反应。

他表示，自己的团队将在这一问题上做进一步的研究，“在癌症研究领域中，我们屡次地看到，某些罕见病研究可能会揭示细胞应对胁迫的一些重要机制。我们希望通过我们的工作，加强对于烟雾病发病机制的理解，并以这些知识反馈到对癌症的研究。”

来源：药明康德

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