警惕肿瘤免疫疗法副作用

PD-1/PD-L1抑制剂免疫疗法是当前备受瞩目的新一类肿瘤免疫疗法，它利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，多项临床试验提示其具有治疗多种类型肿瘤的潜力。目前，美国FDA批准的该类型药物有pembrolizumab和nivolumab，主要用于晚期的黑色素瘤患者和部分非小细胞肺癌患者。近日，新英格兰医学杂志报道了三例由PD-1抑制剂治疗引起的严重自身免疫性肺炎合并呼吸窘迫严重副反应的病例，提醒临床医生在临床试验或使用该类药物时需要提高警惕。

三名患者均为晚期黑色素瘤患者，患者1是一名70岁的男性，分别接受nivolumab和ipilimumab的治疗，患者2是一名38岁的女性，患者3为一名58岁的男性，他们两人只接受nivolumab治疗。他们的肺炎症状均发生在接受PD-1抑制剂治疗后的7.4到24.3个月中，CT检查提示为典型的间质性肺炎。其中患者1和2为急性间质性肺炎合并呼吸窘迫综合症（ARDS），患者3为非特异性间质性肺炎。患者1、2的CT表现为弥漫性毛玻璃样变性，网状阴影，肺实变，支气管扩张并伴有呼吸功能下降。患者1的症状在诊断后2周内进行性加重，患者1、2均收入ICU进行抗生素，糖皮质激素和英利昔单抗治疗，接受治疗后，患者1在10周后康复，患者2在4周后死亡。患者3的CT检查提示非特异性间质性肺炎，他停止服用nivolumab治疗8周，进行口服糖皮质激素治疗，2周后治愈，后重新进行nivolumab治疗并完成2年疗程，目前处于无进展黑色素瘤的随访期，并未再发肺炎。

免疫相关性肺炎是使用PD-1免疫制剂的一个严重并发症。二期临床试验显示肺炎是nivolumab的最常见的不良反应之一，发生率约为5%（6/117）（Lancet Oncol. 2015）。在两个三期临床试验中报道的使用PD-1抑制剂免疫相关性肺炎的发生率为1.5%（N Engl J Med. 2015）和1.9%（Lancet Oncol. 2015）。Nivolumab产品说明书中指出严重的免疫相关性肺炎的发生率为0.9%（5/574），这五例患者的nivolumab使用剂量分别为1mg/kg（2名），3mg/kg（2名）和10mg/kg（1名）。Pembrolizumab使用说明书中指出黑色素瘤患者免疫相关性肺炎的发生率为2.9%（12/411），肺炎的中位发生时间为使用pembrolizumab后的5个月。因此，Nivolumab和Pembrolizumab均建议临床医生在诊治使用该药物的患者时应注意肺炎相关的症状体征，使用糖皮质激素治疗肺炎。对于是否停止使用药物的建议是：对于II级（中等程度）的肺炎建议暂时停止用药并进行相应治疗，治愈后可以重新使用该药物；对于III级（严重）和IV级（危及生命）肺炎则建议永久停止使用该药物。

来自波士顿Dana Farber癌症中心的Nishino等医生报道了这三例由使用PD-1抑制剂的间质性肺炎副作用，他说：“目前免疫治疗在癌症方面的应用，临床医生需要注意其常见的药物不良反应。这几例病例的报道，会提高肿瘤科医生、内科医生和影像科医生对免疫相关性肺炎的警惕和意识。免疫相关性肺炎的临床进程常较凶险，若临床表现和影像学证据提示肺炎，需要及时地进行综合治疗。”

来源：医学界肿瘤频道   作者：张晟