Cell惊人发现：谁说非编码RNA不编码

来自德克萨斯大学西南医学中心的Eric Olson和同事们在分析梳理肌肉特异性的长链非编码RNAs（lncRNAs）以了解它们的功能时，发现了一种在骨骼肌中特异性表达的lncRNA。尽管这一RNA以往被归类为是非编码RNA，它的序列中包含的一小段却看上去好像一个编码区域，这一研究发现发布在《细胞》（Cell）杂志上。

微肽

lncRNAs是一类转录本长度超过200nt的RNA分子，缺少特异完整的开放阅读框，无蛋白质编码功能的RNA，在总非编码RNA（ncRNA）中占有相当大的比例。lncRNA起初被认为是基因组转录的“噪音”，不具有生物学功能。然而，近年来的研究表明，实际上lncRNA以RNA的形式在多种层面上（表观遗传调控、转录调控以及转录后调控等）调控了基因的表达水平。但直到现在人们还普遍认为lncRNA不会编码任何蛋白质。

研究人员证实在体内这一lncRNA编码了一个包含46个氨基酸的微肽，他们将之命名为myoregulin。Myoregulin形成了在结构上与表达于心肌和慢收缩骨骼肌中的另外两种小蛋白：phospholamban （PLN）和sarcolipin （SLN）相似的一种跨膜α-螺旋。

调控因子

肌质网（SR）通过钙离子释放通道家族-兰尼碱受体（Ryanodine Receptors, RyRs）来释放Ca2+控制了肌肉收缩。肌质网中Ca2+量受到肌质网膜中SERCA家族Ca2+-ATP酶的控制。SERCA膜蛋白负责将Ca2+泵出细胞质及泵入到肌细胞一些区室中帮助了肌肉放松。PLN和SLN通过抑制SERCA的活性，限制Ca2+储存量由此调控肌肉收缩。

Olson 说，Myoregulin也可以抑制SERCA，这为在通常不表达PLN和SLN的组织中肌肉响应钙提供了一个“调光开关”。除去这一调控因子可以提高运动能力； myoregulin敲除小鼠比野生型小鼠跑动的时间延长了31%。

搜寻。

并非所有的lncRNAs都会编码小蛋白，但“毫无疑问一些错误解读的lncRNAs编码了大量的微肽，”Olson说。

耶鲁大学医学院的Antonio Giraldez说：“发现myoregulin的功能与PLN和SLN相似敲响一记警钟。我们需要更多地去查看这些非编码RNAs中的一些保守区域或是寻找翻译区域。”

非编码RNA也编码

此外，不久前来自法国的研究人员也在Nature杂志上报告称，发现了生成miRNAs的酶切割前体转录物初级miRNAs （pri-miRs）编码了促进它们的miRNAs生成的肽。这是第一份研究报道证实一个pri-miR编码了一种功能肽，由此从全新的视角认识了pri-miR区域除直接生成miRNAs之外的重要功能，阐明了基因调控的一个新层次。

这些研究对传统RNA的分类提出了挑战，表明了有必要继续寻找有可能是由被视作为是不编码的序列编码生成的，一些功能上重要的短蛋白质或“微肽”。

原文摘要：

A Micropeptide Encoded by a Putative Long Noncoding RNA Regulates Muscle Performance

Functional micropeptides can be concealed within RNAs that appear to be noncoding. We discovered a conserved micropeptide, which we named myoregulin （MLN）， encoded by a skeletal muscle-specific RNA annotated as a putative long noncoding RNA. MLN shares structural and functional similarity with phospholamban （PLN） and sarcolipin （SLN）， which inhibit SERCA, the membrane pump that controls muscle relaxation by regulating Ca2+ uptake into the sarcoplasmic reticulum （SR）。 MLN interacts directly with SERCA and impedes Ca2+ uptake into the SR. In contrast to PLN and SLN, which are expressed in cardiac and slow skeletal muscle in mice, MLN is robustly expressed in all skeletal muscle. Genetic deletion of MLN in mice enhances Ca2+ handling in skeletal muscle and improves exercise performance. These findings identify MLN as an important regulator of skeletal muscle physiology and highlight the possibility that additional micropeptides are encoded in the many RNAs currently annotated as noncoding。

来源： 冷泉港实验室