吸入型胰岛素的现状和未来

2014年4月1日，美国Mannkind Corp （MNKD）公司宣布其经过13年成功研制的吸入型胰岛素产品Afrezza获得美国FDA批准，并于4月上市，而这是近年来美国FDA批准的首个吸入型胰岛素产品。至此，数百万通过胰岛素治疗的Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病患者，将会有另外一种新的可供选择的给药途径。之前，胰岛素的主要给药途径为皮下注射。随着全球糖尿病患者的不断增多，需要常规每天皮下注射胰岛素的糖尿病患者越来越感觉其不便之处，其严重的缺点也随之显现出来，包括如患者的用药依从性低和低血糖反应。此外，之前的给药途径无法模仿胰岛素释放的正常生理模式。而胰岛素的吸入给药途径或可避免这些缺点而将成为最为方便和优选的给药途径。本文就Afrezza的成功上市对吸入型胰岛素的现状和未来展开分析。

胰岛素需求人群多市场广

糖尿病是世界上常见的第六大疾病死亡原因[1]，据世界卫生组织（WHO）估计未来全球糖尿病患者的人数将达到3.8亿。其中印度是糖尿病患者最多的国家，其次是中国和美国。因此，糖尿病相关的医药保健行业是全球医疗最具市场价值的行业之一。成人糖尿病的发病机制主要是胰岛素分泌减少、胰岛素作用效能降低或两者情况均有，并由此而进一步导致内分泌紊乱，包括慢性高血糖、碳水化合物，脂肪和蛋白质代谢障碍等[2]。临床治疗过程中，Ⅰ型糖尿病患者体内没有产生足够的胰岛素，其终生需要依赖外源性胰岛素来维持生命。虽然Ⅱ型糖尿病患者在疾病早期并不依赖外源性胰岛素生存，但是随着时间的推移，其仍旧需要补充外源性胰岛素来控制血糖。

制剂研发由口服转向吸入

让需要每天注射胰岛素的糖尿病患者有一天能够通过口服服用胰岛素是糖尿病新药研究者一直以来的一个梦想。因胰岛素是一种蛋白质激素，其口服制剂容易在人体吸收之前就被胃肠道的多种蛋白消化酶所分解，并由此丧失或降低疗效。因此，寻找一个有效且可靠的口服胰岛素给药系统是制药科学家几十年来一直面临的重大挑战之一。其次，当前的实验性研究已经表明胰岛素可以通过各种形式的生物相容性高的纳米或微粒载体进行包裹，再进行口服胰岛素递送，从而避免胃肠道酶的作用。目前推测有三种可能的机制可被用于胰岛素口服后的吸收：（i）通过消化道旁细胞途径；（ⅱ）通过肠粘膜的上皮细胞的胞转作用；（iii）通过回肠淋巴管吸收[3]。但是，胰岛素后续的进一步吸收入人体血液的过程涉及多个机制，当前技术条件仍旧难以稳定和定量控制。

为此，多数研究者就将新药研发转向了更为便捷的吸入给药途径。其优点主要有以下三点：其一，吸入直接不需要经过胃肠道，同时还可以有效的避免肝脏的首过效应；其二，吸入型制剂制药工业稳定成熟，已有多个吸入型制剂上市销售，如治疗哮喘的各类糖皮质激素制剂等；其三，吸入型制剂通过肺部吸收入血，快速起效，符合胰岛素的生理特点。

与其他胰岛素相比Afrezza有何不同

Afrezza即为目前市场中唯一的新型吸入型胰岛素，其显着特点是具有更快的吸入速度和吸收速度。Afrezza通过肺部细胞吸收入血，患者在吸气15到20min内其血浆中的胰岛素浓度即可达到峰值。而通过餐前皮下注射胰岛素，患者体内的胰岛素大约需要一个小时才能达到峰值。此外，与注射胰岛素相比（4h左右），Afrezza也能更快的被人体代谢并清除掉（一般2-3h），而这可避免遗留的后续不良效应。从人体生理学过程来说，Afrezza的这种“快进快出”的药物特点，可能更为接近胰腺分泌胰岛素的生理作用模式。基于以上因素，临床药理学家推测使用Afrezza可能较少发生低血糖反应，以及发生胰岛素相关的并发症，如体重增加等。

Afrezza潜在的毒副作用

本次美国FDA批准Afrezza的依据是基于约3000人的对Afrezza安全性和有效性的临床试验研究结果。其中包括1000名Ⅰ型糖尿病患者和大约2000名Ⅱ型糖尿病患者。Afrezza临床试验中，最常报道的副作用是低血糖，咳嗽，咽喉疼痛等，还包括对个别的人有轻微的刺激感、声嘶或口干，少数人可因过敏而引起皮疹。另外，患有肺部疾病或哮喘的患者需禁用。为此，美国FDA特地在Afrezza说明书中增加了三项黑框警告：前两项为患有COPD或哮喘等慢性肺部疾病的人群不能用此药；最后一项要求所有患者均需在用药前使用肺功能测试以检验是否具有潜在的肺部疾病，而这些附加要求也降低了Afrezza临床使用的便捷性。

另外，Afrezza作为一种外源性的大分子微粒，需要大量且长期的通过人体肺泡细胞吸收，其可能增加肺部疾病及癌症的风险。

结束语

其实，Afrezza并非第一个上市的胰岛素吸入型制剂。辉瑞公司的吸入型剂胰岛素Exubera曾于2006年获得FDA批准上市，但由于其使用成本极高，且吸入装置巨大且使用不便导致其于上市一年后退市。Afrezza是一种快速起效的胰岛素，一般要求在餐前服用，并且不再需要皮下注射胰岛素。但是Afrezza不能取代注射用的长效胰岛素，即不能作为长效胰岛素的替代。当用于Ⅰ型糖尿病患者时，它必须要与长效胰岛素配合使用。再加上不良反应等这些因素可能使其将来的市场应用受到了局限。此次Afrezza的主要卖点是它的新颖外形和自然概念，如其能更好地模拟自然胰岛素在体内的调节过程。因此，虽然本次Afrezza吸入型装置娇小玲珑，看起来很美，且费用相对降低，短期未见明显的不良反应，但其远期的肺部疾病及癌症风险尚未确证，其未来医药市场前景尚不明朗。

来源：金森水