因出现患者死亡,一款国产HER3 ADC在国外的临床开发遭受挫折。
据行业媒体Fierce Biotech报道,日前,美国FDA暂停了宜联生物(MediLink Therapeutics)与mRNA疫苗巨头BioNTech合作开发的抗体偶联药物(ADC)——BNT326/YL202的临床试验,原因是FDA担忧,在较高剂量下,BNT326/YL202可能会使受试者面临不合理的重大疾病或伤害风险。据悉,在BNT326/YL202的1期临床试验中出现了3名患者死亡。
BioNTech在披露的一份SEC文件中也确认了该消息,该文件称,从合作伙伴宜联生物获悉,美国FDA已部分暂停在研HER3 ADC药物BNT326/YL202的多中心、开放标签、首次人体I期临床(NCT05653752),该试验旨在评估BNT326/YL202作为EGFR突变晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)或HR+/HER2-乳腺癌(BC)患者的后线疗法的安全性。目前,宜联生物已经暂停了在美国招募新患者,部分暂停也影响了该试验在美国的新患者入组。
同时,为了满足FDA的监管要求,宜联生物还需要审查BNT326/YL202的临床和安全数据。这包括“在研究者手册中提供更多关于安全性发现的信息,包括观察到的5级不良事件(即患者死亡事件)”。
公开资料显示,YL202为靶向HER3的ADC,由宜联生物基于自身的TMALIN平台所开发设计,截止目前,全球范围内尚未有HER3相关疗法上市,目前,该类药品研发进展比较靠前的是第一三共研发的U3-1402,而YL202在研发进展上也同属第一梯队,因此被寄予了厚望。2023年10月,宜联生物就该产品与BioNTech达成海外合作授权,BioNTech向宜联生物支付7000万美元首付款及潜在超10亿美元总付款,获得YL202海外开发、制造和商业化的独家权利。
需要特别指出的是,宜联生物的TMALIN平台是拥有独立自主知识产权的新型ADC平台技术,可利用细胞外肿瘤微环境和细胞内溶酶体双重裂解机制,兼具高水溶性、高DAR均一性、高血浆稳定性以及肿瘤组织富集的特性,该平台可以解决现有ADC技术的缺陷。也正是基于该平台,宜联生物开发了多款ADC产品,BNT326/YL202只是其中的一款产品之一。
再回到BNT326/YL202上,针对该产品的1期临床试验于2023年年底启动,日前,宜联生物在2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上以壁报形式报告了YL202的临床数据,这也是宜联生物自成立以来的首次临床数据公开。
图片来源:宜联生物官微
据了解,截至2024年4月16日,该项中、美同步开展的I期临床爬坡共计入组55人(非小细胞肺癌40人,乳腺癌15人),累计爬坡7个剂量组(0.5–5.5 mg/kg Q3W)。其中,NSCLC入组EGFR突变人群,既往经历过3代TKI、铂类化疗、以及PD-L1治疗;BC入组HR+/HER2-人群,既往经历过内分泌治疗伴CDK4/6抑制剂,以及1-2线化疗。
疗效方面,全部剂量下共51例可评估病例,ORR为42.3%,DCR为94.2%,mPFS为6.0月,mDOR为5.8月;其中3.0mg/kg剂量组ORR为60.0%,DCR为100%。在EGFRm NSCLC末线人群中,全部爬坡剂量下ORR为39.4%(15/38);在HR+/HER2-BC末线人群中,全部爬坡剂量下ORR为53.8%(7/13)。
安全性方面,常见治疗相关安全事件包括白细胞计数减少(40%),中性粒细胞减少(31%)等血液学副作用。在爬坡过程中,5.5mg/kg剂量组下出现一例DLT事件(三级粒缺伴发热)。在回填过程中,4.0mg/kg和5.5mg/kg剂量组下分别出现2例(中性粒和血细胞减少)和1例受试者死亡(新冠感染后间质性肺炎)。基于以上剂量探索观察,该研究在结论中指出后续将着重于4.0mg/kg以下剂量开展YL202的进一步开发。
另悉,此次的死亡病例出现在临床试验的剂量爬坡过程中,4mg/kg剂量组,2例患者在发热性嗜中性粒细胞减少和全血细胞减少后因败血症致死;5.5mg/kg剂量组中1例患者感染新冠后得间质性肺炎死亡。
另值得一提的是,在本次临床死亡事件曝光之前,今年5月27日,BioNTech又以2500万美元首付款、最高18亿美元里程碑款,获得利用宜联生物TMALIN平台开发的几款ADC产品的独家选择权及相应全球独家许可权。
来源:医谷网