除了价格战，PD-1还在比拼什么？

在恒瑞医药、百济神州以及君实生物的PD-1药物被纳入国家医保药品目录之后，一年前进入医保目录的信达生物以及本次折戟医保谈判的默沙东、BMS等外资药企也迅速公布新的慈善赠药（PAP）方案，以大幅下调治疗费用做出应对。

从最初比拼临床开发进度，到后期比拼上市和产能扩张速度，再到如今比拼价格，围绕PD-1的市场争夺战愈演愈烈。卡瑞利珠单抗200mg的医保支付价在3000元上下，替雷利珠单抗100mg大约1500元，特瑞普利单抗80mg大约900元出头，信迪利单抗的一年治疗费用不到2万元……越来越低的市场价格，使过去许多用不起PD-1产品的患者终于能用得上，极大地减轻了患者的用药负担。

换个角度看，这亦是PD-1厂家以价换量、不断压低边际成本的一种商业策略。除了已经上市的产品，嘉和生物、誉衡药业、康方生物、基石药业、康宁杰瑞等企业也纷纷递交了国产PD-1/PD-L1药物上市申请。随着产品的未来供给远远大于其市场需求，有人戏称“PD-1可以用来洗澡”的白热化时代即将到来，市场竞争的残酷性可想而知。在市场玩家如此多的情况下，除了价格战，PD-1还在比拼什么？

合纵连横的艺术——联合疗法扩展适应证

如果仅仅是从单药适应证的角度考量，现有PD-1药物的应用场景其实相当有限。联合疗法便成为了PD-1“破圈”的不二之选。医药魔方PharmaGo?显示，在国内开展临床试验的项目中，卡瑞利珠单抗在共登记了270余项临床研究（含真实世界研究），其中联合疗法超过八成；其次是信迪利单抗和特瑞普利单抗，在国内也披露了100多项临床研究，其中接近80%为联合疗法；替雷利珠单抗因更多的临床试验开在海外，但国内登记的60多项临床研究七成以上也是联合疗法。

在卡瑞利珠单抗的“盟友”中，除了与传统的化疗药物比如培美曲塞、吉西他滨、卡铂等进行组合，其中很大一部分便是恒瑞自家生产销售的产品，比如白蛋白紫杉醇、阿帕替尼、氟唑帕利、吡咯替尼等等，甚至包括还处在临床研究阶段的法米替尼、SHR7390、SHR9146、SHR-1702等产品。倘若这些临床试验最终被证明有效，不仅是利好其现有骨架产品PD-1，也有可能起到“一石多鸟”的效果，是妥妥的“肥水不流外人田”。

信迪利单抗的联合疗法研究中，除了与其他PD-1类似与传统的化疗药物（培美曲塞/吉西他滨+铂类等）联用之外，其中最为有名的便是其“双达”组合，对标罗氏“T+A”方案，即信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似药（达攸同）一线治疗肝癌，该方案的上市申请目前已获得国家药监局受理。

为了对标BMS“O+Y”方案，信迪利单抗还将与目前尚处在开发的IBI310（伊匹木单抗注射液）进行联合。除此之外，信迪利单抗与呋喹替尼（和黄医药）、仑伐替尼（卫材）、索拉非尼（拜耳）、溶瘤病毒安科瑞（上药天普）、西达本胺（微芯生物）等展开了联合用药研究。

替雷利珠单抗除了联合吉西他滨和奥沙利铂等传统化疗药之外，还与安罗替尼（正大天晴）、瑞戈非尼（拜耳）、西达本胺（微芯生物）、贝伐珠单抗类似药（百奥泰）以及自家的白蛋白紫杉醇等产品进行联合疗法研究。特瑞普利单抗的联合用药策略与之类似，在此不详述。

联合疗法，放在疾病治疗角度，便是通过1+1＞2提供更优的解决方案。如果从商业的角度看，这亦是一种合纵连横的商业手段，为了以低成本获得核心能力而构建的联盟网络。

有意思的是，特瑞普利单抗和信迪利单抗皆不约而同的选择了与和黄医药的呋喹替尼联合用药；替雷利珠单抗和信迪利单抗皆选择了与微芯生物的西达本胺联合用。对此，也有业内人士表示，对于被骨架产品PD-1看上进行联合的产品，也是一种利好，利于被选中产品后续的放量。同时也有人笑言，对于不同PD-1结盟了同一产品，最后会不会出现鹬蚌相争、渔人获利的有趣场面？

四海之内皆兄弟——多途径开拓海外市场

退一万步讲，联合疗法做得最好，充其量依然是在国内市场的竞争。随着市场饱和度越来越高，患者的基本需求都可以被轻易的满足，企业若不想在红海市场里面血拼，就得去更广阔的海外市场寻找机会。否则的话，给社会、给企业带来将是不可避免的“内卷”。

幸运的是，就在国内PD-1产品暗中较量，不断升级战火的时候，一些企业也将目光瞄准到更广阔的国际市场。2021年1月12日，百济神州将替雷利珠单抗在多个国家的开发、生产与商业化权益授权诺华，首付款高达6.5亿美元，总交易金额超过22亿美元，不仅创下目前国内单品种药物授权交易金额最高记录，同时也是目前首付金额最高的国内药物授权合作项目。

记者从百济神州获悉，百济神州只是将一些发达国家或地区的权益授权给诺华，该公司下一步计划将以某种适合的方式，进军“一带一路”沿线国家，服务更多欠发达地区的患者。

PD-1出海拓展国际市场也并非新鲜事，去不了遥远的美国可以先从邻居开始。2020年4月20日，恒瑞医药的卡瑞利珠单抗也宣布再次海外授权，与韩国Crystal Genomics（CG）公司达成8775万美元的协议。CG将获得恒瑞医药的PD-1抗体注射用卡瑞利珠单抗在韩国的独家临床开发、注册和市场销售的权利，可进行研发和销售卡瑞利珠单抗用于所有人类疾病。

早在2019年9月，复宏汉霖便将其在研的HLX10（重组PD-1人源化单抗）在菲律宾、印度尼西亚、马来西亚、新加坡等10个国家及相关适应证的开发授予PT Kalbe Genexine Biologics（Kalbe Genexine）。也就是说，未来菲律宾、印度尼西亚等东南亚国家的患者也有可能用上中国产的PD-1。

上述企业通过寻找海外盟友来加速产品的国际化进程，不仅为自身产品的质量做了很好的品牌背书，同时还是一种给自己做增量的健康商业模式，值得借鉴。如何将我国越来越多的PD-1出口到更多海外国家，BD显然不是唯一的路径。

借用百济神州吴晓滨博士的一句话那便是，积极响应国家战略，中国的PD-1不仅要让中国患者用得起，也要让一些邻国尤其是一带一路等不发达国家的更多患者也能用得起。PD-1出海，也将不仅仅是一桩桩BD交易所体现的数字价值，而是一种服务所有患者的天下大同情怀。

东方不亮西方亮——产品随缘，投资先行

与其他几个PD-1产品通过联合疗法攻占快速拿下肺癌、肝癌等大适应证或者来一笔巨额BD交易提升现金流，特瑞普利单抗目前仅以黑色素瘤进入市场，在审评的适应证亦是鼻咽癌和尿路上皮癌这两种相对小众的癌症。

纵观整个医药市场，特瑞普利单抗的开发进度是高于业内平均水平的，只是很不幸它一出生就面临着残酷的竞争，后进者都是厉害的“角”。虽然特瑞普利单抗已经在FDA拿到了快速通道和3个孤儿药资格认证，但该产品在国内适应证拓展上的相对滞后可能会让投资者些许着急。

产品的竞技离不开企业整体实力的支撑。从长期来看，这取决于企业能否以比对手更低的成本、更快的速度构建起核心竞争力。论销售，虽然君实与信达和百济一样都聘请了具有MNC背景的商业化团队，但显然无法与恒瑞一万多名医药代表“人海战术”抗衡；论在国内开展临床试验的排面和效率，更是难以在短时期内超越对手而取胜。

好在君实生物似乎找到了一条另辟蹊径的道路。作为业内首家同时在港交所和科创板上市的创新药企业，君实生物手握大笔资金。既然重金押注自身产品存在较大的风险，君实生物本着“千金散尽还复来”的精神，帮扶了众多小弟。比如与拥有mRNA药物平台斯微生物、拥有CDK抑制剂和PI3K抑制剂的润佳医药、拥有ADC的多禧生物以及与微境生物建立了合作。此外，君实生物还参与投资了上海君派英实药业、前海君实医院、北京天实医药、北京臻知医学科技等公司。

也有人认为，君实生物的投资，或许与其企业中的投资基因有关。创新药企业在涉及到产品管线的节奏问题时，如果资金充裕能够，通过投资合作的方式完善自身，这亦一种策略。君实生物通过做投资，为企业的发展做增量，不失为一种差异化竞争模式。

结语

商业成功从来就不止一种范式，适合自己的才是最好的。企业的发展如同人一样，借用那句经典的话便是，“张华考上了北京大学；李萍进了中等技术学校；我在百货公司当售货员：我们都有光明的前途。”

来源：医药魔方   作者：玉见