WCLC2020来袭丨肺癌精准治疗篇，看各热门靶点有何突破

世界肺癌大会(WCLC)是由国际肺癌研究协会(IASLC)组织的世界上最大的致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的多学科肿瘤学会议，由于疫情原因，2020年WCLC大会较以往有所推迟，将于2021年1月28日-31日以线上虚拟会议形式召开。

肺癌新发病例退居第二，死亡率仍是第一

一直以来，肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤。近期，世界卫生组织(WHO)国际癌症研究机构(IARC)发布了全球最新癌症数据，统计了全球185个国家36种癌症类型的最新发病率、死亡率情况以及癌症发展趋势。此次统计数据中，乳腺癌新增人数(226万)首次超过肺癌（221万），成为全球第一大癌症。

2020年全球癌症新增病例（图源：WHO）

尽管如此，在2020年全球996万癌症死亡病例中，肺癌远超其他癌症类型占据180万例，死亡人数依旧是所有癌症之最。此外，肺癌在男性的新发癌症和癌症死亡人数中也仍是第一。

2020 年全球癌症死亡病例（图源：WHO）

值得注意的是，此次统计数据中，中国无论是新发癌症人数还是癌症死亡人数，均位居全球第一。其中，肺癌仍是我国癌症相关死亡的主要原因。

肺癌主要分为两大类型：非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)，其中NSCLC约占所有肺癌病例的85%，SCLC占15%。大部分肺癌患者确诊时已是晚期，这些病人如没有对应的精准治疗药物可能会在1到2年内死亡。

在肺癌领域，近几年基于PD-(L)1单抗的免疫疗法成功在肺癌尤其是NSCLC领域占山为王，其他各类免疫疗法也持续占据着肺癌新闻的主导地位，包括联合疗法。但十几年来，肺癌靶向治疗研究也一直如火如荼，目前已经成功形成根据突变类型给予不同的药物进行精准治疗的驱动基因治疗模式。

从目前的临床实践应用来看，肺癌中的主要基因变异包括：EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET、RET、KRAS 、HER2、等。基于这些靶点的精准治疗策略也得到广泛开发。此次WCLC会议上，多个靶点药物都将带来最新的研究数据。

RET：全球已上市两款RET抑制剂，国内即将迎来首款

RET（Rearranged during transfection，转染时发生重排）原癌基因的异常激活主要有三种机制，包括RET基因融合，RET基因突变和RET基因过表达。RET激活型融合和突变是许多癌症类型的关键疾病驱动因素，具体而言，RET突变在晚期甲状腺髓样癌（MTC）患者中占比高达65%，RET融合在甲状腺乳头状癌（PTC）中约占10-20%，在NSCLC患者中约占1-2%；虽然其在NSCLC患者中的占比看似不高，但由于这一适应症的基数庞大，因此这类患者在临床治疗中并不少见。

目前，FDA已经批准两款RET基因变异靶向药，分别是2020年5月批准上市的Retevmo（selpercatinib，LOXO-292）和9月批准上市的Gavreto（pralsetinib，普拉替尼）。

Retevmo（selpercatinib，LOXO-292）最初由精准疗法公司Loxo Oncology开发，2019年初该公司被制药巨头礼来(Eli Lilly)斥巨资80亿美金收购，目前被批准用于治疗3种肿瘤类型，RET融合阳性NSCLC和甲状腺癌，以及RET突变型MTC。

Gavreto（pralsetinib，普拉替尼）则由Blueprint Medicines开发，目前美国FDA已批准用于3个适应症，分别用于治疗RET融合阳性NSCLC成人患者、12岁以上需要全身治疗的晚期或转移性RET突变MTC患者和需要全身治疗且放射性碘难治性晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌患者。此外，2020年5月，欧洲药监局（EMA）也受理了普拉替尼治疗NSCLC的上市申请。

在中国，基石药业基于肿瘤免疫治疗领域所面临的挑战，致力于打造支持可持续增长的产品管线，积极布局全新的靶点、开发同类首创、同类最优的各类癌症治疗药物，其与Blueprint Medicines达成的独家合作和授权协议，获得了该公司包括普拉替尼在内的多款靶向药物在大中华区地区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区）的独家开发和商业化授权。

目前，基石药业已经就普拉替尼治疗经含铂化疗的RET融合阳性NSCLC患者向国家药品监督管理局（NMPA）提交上市申请，已于2020年9月7日被受理并纳入优先评审。如果获得批准，将是国内首个上市的RET靶向治疗药物。值得一提的是，2020年9月底，该药物已经率先落地中国海南博鳌乐城。据悉，预计2021年内，基石药业将推进包括普拉替尼在内的4款产品获批，覆盖胃肠道间质瘤、肺癌、急性髓系白血病等4个以上适应症。

在此次WCLC会议上，这两款已上市RET抑制剂分别公布了在中国和东亚的NSCLC患者研究数据。

普拉替尼全球I/II期ARROW关键性研究的中国研究数据：

研究入组37例（32例中心影像可评估）来自中国10家中心的RET融合阳性晚期NSCLC患者，其中大约一半（48.6％）曾接受过≥3种系统治疗。这是首次公布普拉替尼在接受过含铂化疗失败后RET融合阳性NSCLC中国患者中的疗效和安全性的数据，与先前在ARROW试验全球人群中报告的数据一致。

有效性上，普拉替尼对含铂化疗后的RET融合阳性NSCLC表现出强大的活性，在可评估的32例患者中，客观缓解率（ORR）为56 %，1例完全缓解（CR），17例部分缓解（PR），2例患者PR状态待确认，13例疾病稳定的患者均有肿瘤缩小，疾病控制率（DCR）96.9%。截至数据截止日，中位缓解持续时间（DOR）未达到。安全性方面，普拉替尼表现出良好的耐受性和可控的安全性，也未出现与普拉替尼相关的导致死亡的不良事件。

Selpercatinib的全球多中心I/II期临床研究 LIBRETTO-001：

研究纳入40例RET融合阳性东亚NSCLC患者，此前均接受过全身治疗，包括铂类化学疗法、多激酶抑制剂、和抗PD-（L）1治疗。结果发现ORR为60％，中位随访12个月，未达到中位DoR。安全性方面具有良好的耐受性，与之前报道的LIBRETTO-001结果一致，没有发现新的安全信号。

EGFR：经典靶点的新型策略

EGFR是上皮生长因子(EGF)的细胞增殖和信号传导的受体，是表皮生长因子受体(HER)家族成员之一，该家族包括HER1 (erbB1，EGFR)、HER2 (erbB2，NEU)、HER3 (erbB3)及HER4 (erbB4)。EGFR突变是晚期NSCLC患者最常见的突变类型，约占50%。基于这条通路，科学家们已经做了大量的贡献，国内外已经批准多款基于这一靶点的靶向药物上市，也经过了多代革新。

EGFR基因突变存在几十种亚型，除了常见的19del和21-L858R外，还包括其他罕见突变，其存在于18外显子至21外显子之间。此次WCLC大会上，将公布基于这一靶点的多类治疗策略，其中包括靶向药物以及双特异性抗体。

Mobocertinib（TAK-788）：靶向EGFR20ins突变的小分子EGFR/HER2抑制剂

研究纳入96名局部晚期EGFR20ins突变NSCLC患者，在中位治疗时间6.5个月中，ORR为32%，中位无进展生存期（PFS）为7.3个月；接受铂类药物预处理的患者中，中位治疗时间为7个月，ORR为35%，中位PFS为7.3个月。12个月PFS率为33%。

Amivantamab （JNJ-6372）：EGFR/c-MET双特异性抗体

在经铂化疗预处理队列中，中位随访时间为6.5个月，ORR为36%，所有应答者均获得PR，临床受益率为73%，中位DOR为6.8个月，29例有效的患者中存在18例持续应答（最长为16个月以上），中位PFS为8.3个月，中位总生存期（OS）为22.8个月。

ALK：首个国产ALK抑制剂的最新结果

ALK基因是导致NSCLC非常重要的驱动基因，但这一突变发生较少，仅占肺癌总人数的3%-5%，因此也被称为被称为“钻石突变”。但是针对ALK突变的研究进展却很快，靶向药物层出不穷，可以精准高效的抑制肿瘤，至今已经发展到三代。

此次大会上，新一代ALK抑制剂恩沙替尼在eXalt3研究的亚组分析结果。恩沙替尼已经在国内获批上市，用于二线治疗既往接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。

eXalt3研究共入组290例ALK阳性NSCLC患者，恩沙替尼组的中位PFS为25.8个月vs克唑替尼组中位PFS为12.7个月。新的亚组分析显示，有化疗史的患者使用恩沙替尼的疗效优于无化疗史(mPFS NR vs 25.8)。

结语

除了针对特定靶点的药物，大会上还基于特定突变的不同治疗汇报了多项研究进展。总之，肺癌领域的靶向治疗进一步巩固了其在部分选定患者中的作用，并在治疗领域崭露头角，无论是作为单药还是联合策略，都将在肺癌领域有着不可取代的重要作用。