抢滩登陆高端制剂：中国医药创新的诺曼底

再见，敦刻尔克

7月一个炎热的周末下午，39岁的陈启（化名）在线参加了一个关于“促进复杂制剂临床可及”的线上药学会议，让他吃惊的是，在线的与会人数竟然有六万多人。他发了一个朋友圈，结果发现很多同行也在关注和参加这个会。

陈启是一名中国药企的研发人员，公司过去主营业务是仿制药，现在被迫转型，高端制剂也是他们关注的领域。他抱着学习的态度来参会，但自己心里清楚，高端制剂壁垒高，他们想要涉足非常困难。这也是中国5000家仿制药企业挣扎中的缩影。

尽管此前多次听到“狼来了”的声音，包括“仿制药一致性评价”政策的发布，一直在让中国医药界不断在进行着心理建设，但2018年12月6日国家“4+7”药品带量采购政策的实施，还是犹如投下一枚重磅炸弹。25个药品中选，中选价平均降幅52%，最高降幅96%，这突破了很多人的心理防线，彻底吹响了仿制药敦刻尔克大撤退的号角。

1940年5月，近40万英法联军被围逼在法国北部狭小敦刻尔克地带，丢弃各种辎重和装备，在混乱与绝望中狼狈渡海逃亡英国，虽然损失惨重，但也为日后的反攻保存了有生力量。

中国是仿制药大国。5000余家制药企业中仿制药企业占比超过95%，近17万个药品批文中，95%以上也都是仿制药。但是，中国并非仿制药强国。随着国家一系列重新评价和提高仿制药质量和疗效政策的出台，长期来看将有利于仿制药产业可持续的健康发展，并为中国患者保障药品供给安全。但如同狭窄的敦刻尔克容纳不下40万盟军，被规范后的市场空间也无法再容纳5000家药企的鱼龙混杂。面对50%被淘汰出局的概率，这些药企开始了生死赛跑与各种转型实验。

拳头收回来是为了更有力的打出去。

4年后，当年溃败英伦三岛的30万联军，成了登陆诺曼底成功反攻欧洲大陆的主力。从仿制药领域大撤退的中国药企，靠什么来反攻？

开辟第二战场

中国医药产业正在经历一场从仿制到创新的转型期，以实现从医药大国向医药强国得历史性跨越。虽然从政策、资本、人才、创新生态等方面来看，中国医药产业创新取得的成果令人鼓舞，但是也必须承认中国医药产业的创新实力与全球第一梯队之间存在的巨大差距，我们还需要经历一个相当长的奋斗过程。只有创新才有出路，这基本已成共识。问题关键在于，对于技术、资金和人才实力有限的大部分药企，如何才能脱离仿制药的红海，成功走上升级转型之路？

敦刻尔克撤退结束后，丘吉尔在下议院发表了历史上着名的演讲《我们将战斗到底》，决心带领英国人走出至暗时刻。斯大林格勒保卫战取得胜利后，盟军很快确定了登陆反攻欧洲大陆的时间，计划开辟欧洲第二战场。

中国医药产业创新升级就好比盟军抢滩登陆，方案有很多种，为什么选择诺曼底登陆？创新的路也有很多条，“First-in-class”（首创新药），“me-too”创新，改良型创新，哪一条才是中国医药创新的诺曼底？

盟军要成功开辟欧洲第二战场，首先得选择一个抢滩登陆的阵地，中国医药产业要成功开辟创新的第二战场，同样也要选择一个正确的赛道。

孤军奋战的“First-in-class”空降师

如果说“二战”是一个超级绞肉机，那么原始新药研发的战场则是一个超级碎钞机，过去业界一直流传着“双十”的说法：新药研发需要耗时十年，耗资十亿美金。实际上随着时间进展，现在的成本已远不止这个水平，几乎每隔十年翻倍，而资本介入后的成本则更高。

中国的创新药研发才刚起步。在未来基础研究、转化医学发展的共同推动下，少数创新医药公司有望在部分新兴技术领域实现全新靶点、技术的突破，但能够独自开发风险性极高的“first-in-class” 首创新药的企业，凤毛麟角。

过去20年（1999-2018年）FDA共批准194个First-in-class全球新药物，平均每年不到10个，仅占同期新药批准总数31.3%，可见难度之高。实际上，大型跨国巨头也很少直接开展First-in-class药物研发。国际上的主流模式是大型公司通过收购进行原始创新的小型公司，再开发成产品；但是在中国这个模式很多是逆向的，大多数并购都是国内的新药研发小公司从国外大公司引进许可产品。整体环境的培育还需要相当长的时间。

诺曼底登陆中，有3个空降师被空投配合登陆部队，但是由于各种原因，只有少数被准确扔到了预定地区（如同难以寻找的靶点），第一批空投部队在五分钟内就阵亡8400人，占当时空降总人数的五分之一，其惨烈程度不禁让人联想到“一将功成万骨枯”的“First-in-class”研发战争。

贾雷德·戴蒙德在《枪炮、病菌与钢铁:人类社会的命运》一书中说道：“技术的发展是长期积累的，而不是靠孤立的英雄行为”。已知靶点正被大量消耗，而对未知机理的探索举步维艰，这需要依靠基础研究的系统投入和实质进展。First-in-class首创新药注定只能是少数实力雄厚药企的“小众游戏”。

“Me-too”创新，西西里岛的序曲

新药开发是一个全球竞争的格局， Me-too的模式是在相应靶点得到临床研究验证后快速跟进的手段，对于无力做全新靶点药物而又不甘心做仿制药物的企业来说，这是一个较为普遍的折衷选择。在当前医药研发和支付现状下，Me-too药物在一定程度上满足了中国患者的药物可及性问题，这也体现了其特定历史时期对医疗体系的价值。但是，在商业利益驱使下，也出现部分"me-too"药物研发不以临床需求而是以市场为导向，并没有解决临床痛点让患者更多获益。

研发战略与战争战略本质上并无区别。

1943年7月，西西里登陆的告捷为诺曼底登陆拉开了胜利的序曲。而实际上，这次行动是美英苏三大巨头博弈下的妥协结果，在还不具备反攻欧洲大陆的实力时，西西里岛被当做了前菜。相比诺曼底，登陆西西里伤亡更小（风险相对低），时间持续短（产品上市快），容易取得战果（商业驱动强），虽然没有解决开辟欧洲第二战场的问题（没有显着解决临床痛点），但是为盟军打开从南部登陆欧洲的大门（一定程度上解决可及性问题）。

“Me-too”创新也如同西西里登陆的序曲，在中国当下的产业发展时期实现了其阶段性使命后，还有创新的主战场在前面召唤着我们。

虽然在《未来简史》中，尤瓦尔·赫拉利曾耸人听闻地预言，生物科技的发展将加剧阶级的分裂，21世纪的精英阶层可能会终结医疗保健服务大众的历史。但中国NMPA近几年各种改革的密集出台，已经显示了监管层以临床价值为核心的思路转变。为患者提供安全、有效、可及的药物一直是政府和患者的迫切要求。部分临床收益欠佳的me-too产品将会逐步被市场淘汰，以临床价值为核心将逐渐成为中国药品开发的主流。

改良型高端制剂，诺曼底的曙光

2016年3月，原CFDA发布了《化学药品注册分类改革工作方案》，对化学药品注册分类进行改革，重新定义“新药”，并进一步分为1类新药（创新药）和2类新药（改良型新药）。其中，改良型新药指在已知活性成份的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势的药品。很多人将改良型新药与美国FDA的505(b)(2)申请途径划等号，但实际上两者不能等同。尽管如此，505(b)(2)与中国的改良型新药范围确实有所重合，因此对中国改良型新药的分析和预期可以借鉴参考美国505(b)(2)途径批准的药品相关情况。这让很多人看到了新的曙光。

“技术在发明出来后大部分得到了使用，而不是发明出来去满足某种可预见的需求”，这是《枪炮、病菌与钢铁:人类社会的命运》关于技术的另一个重要论断，贾雷德·戴蒙德旗帜鲜明地否定了“需要乃发明之母”。如果结合类似于万艾可这样的案例，原本用于治疗心血管疾病的小药丸却阴差阳错地在男性健康领域大放异彩，这个观点不无道理。但如果细化到改良型新药的领域，这个逻辑可能行不通。

改良型新药的目标非常明确，就是基于某种可预见的需求，从设计新制剂开始就着眼于产品本身的缺陷，再进行针对性改良，能给患者提供更有效的获益。随着近年来新药投入风险愈来愈大，全球新药研发失败率越来越高的情况下，改良型新药已成国际药物研发主流趋势。近10年美国通过505(b)(2)申请获批的产品快速增加，数量已超过505(b)(1)，渐成研发主力。

具有更高成功率和更长生命周期的改良型新药，正在成为中国医药业界关注的焦点，中国药企转型大军集结在这个未来药物创新的主战场，跃跃欲试。他们的目光穿越层层迷雾，寻找属于他们的诺曼底时，高端制剂浮出了水面。

正如中国医药企业管理协会荣誉会长于明德在2018年的一次内部会议所言，“做新药要实现‘全球新’对绝大多数企业来说并不现实，中国药企国际竞争力的塑造，重点在高端制剂领域。” 新型高端制剂的研究开发，被很多业内专家视为中国医药产业创新发展和转型的必由之路，通过它的发展，可逐渐摆脱低端原料药物生产高消耗、高污染和低值出口的困境。

改良型新药是对产品本身价值的提升，而在改良型新药中，新型高端制剂将成为药物创新的前沿，这是由高端制剂的临床优势、药物经济学价值与国家安全战略所决定的：首先，高端复杂制剂如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂、油溶液、胶束等，往往具有明显的临床优势，例如更好的有效性和安全性、更适合目标疾病的治疗，方便医生操作，简化给药方案，提高患者顺应性，能够满足未被满足的临床需求。比如全球改良型新药典范利培酮，1993年首次上市后经过5次改良开发，在常规制剂的专利悬崖后，改良型利培酮系列产品仍然迎来了突飞猛进的增长。其次，由于高端复杂制剂技术壁垒高、研发和商业化生产难度大，中国的临床用药严重依赖于进口，市场长期被高价原研药垄断。如何解决用药可及性和支付性以及落实国家药品安全战略的问题更加突显。

远方的盛宴

中国不可能复制任何一个国家的创新路径，如何走出一条有中国特色的医药创新之路，是留给所有人去思考和践行的问题。

如同一百年前中国探索救亡图存的道路，先是洋务运动学器物技术，再来戊戌变法学政治制度，然后五四运动学思想文化，也需要摸着石头过河反复实验，跟当今的医药创新生态建设一样，这是一个系统工程，从政策、资金、人才到产业联动，缺一不可。

中国已经开始逐渐意识到推动国产高端制剂的研发和生产的重要性。《医药工业发展规划指南》明确提出了重点发展脂质体、脂微球、纳米制剂等新型注射给药系统以及经皮和粘膜给药系统等，推动高端制剂达到国际先进质量标准。少数前瞻性创新公司早已在这一领域积极布局，经过几十年的发展，打造了全球领先的核心技术平台。

绿叶制药自主研发的创新制剂力扑素（紫杉醇脂质体），运用脂质体与靶向给药技术，对原研药Taxol（紫杉醇）的临床缺陷进行成功改良，在保持紫杉醇特有疗效的前提下，减轻毒副作用，并减少不良反应，临床应用倍受青睐，成为经典案例。但是这种案例是否具备被复制的可能性？这背后的研发策略能力、创新实力、工艺设备和工艺系统的设计开发、商业生产技术、QMS能力以及专利保护共同形成的竞争壁垒是否能被突破？也让众多有意跟随者踟蹰不前望而生畏。这个症结，需要我们的政策的积极鼓励以及创新环境的大力培育。

2020年6月24日，CDE发布了《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则（征求意见稿）》，这对于改良型新药政策的落地以及鼓励我国改良型新药的临床开发提供了指导原则的依据，在一些人看来，这是中国医药创新的诺曼底登陆吹响了号角。

时不我待。

为了保障诺曼底登陆的成功，盟军的战前准备认真细致已到了令人难以置信的程度。除了欧洲和美洲范围内调配数不尽的战舰、登陆艇和各类军需物资，还搭建了两个让人叹为观止的人工港，并铺设海底输油管。

1944年6月6日，代号“霸王行动”（Operation Overlord）的诺曼底登陆战役打响。三百万士兵渡过英吉利海峡前往法国诺曼底，这场人类史上最大登陆战役成功开辟了欧洲大陆的第二战场，使“二战”的战略态势发生了根本性的变化。

中国创新是否能够抢滩登陆，我们是否能实现高端制剂创新的突破，也取决于我们是否能为高端制剂的发展造桥铺路，为打赢这场硬仗做好充足的准备，加快推进促进临床可及性的系统建设，包括市场、监管方等对高端复杂制剂可及性这一临床优势的了解和认可。

正如詹姆斯·金奇在《中国震撼世界》中所说的那样：“从一开始，中国改革就是一个被自下而上的力量和需求推动的过程，只不过以从上至下的政策改革的方式呈现。”这一特征贯穿了中国医药产业几十年曲折跌宕的宏大叙述。

来源：医药魔方   作者：杨亮