为什么临床试验会失败？

药物临床试验是药物研发过程中耗时最长，投入资金最多和智力资本最高的阶段。可惜的是，即便开发者投入大量的资源，临床试验并非总能成功。

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临床试验的成功率

首先，我们从临床试验的一些数据，来了解药物开发人员在临床试验中的成功率。MIT斯隆管理学院的Charles E.，Susan T. Harris教授和其他研究人员进行的最新评估。他们收集了15年（2000年-2015年）临床试验信息和药物批准数据，其中包括400,000个单独的数据点，代表着21,000多个化合物。数据来源包括ClinicalTrials.gov、医学文章、分析报告等等，该发现发表在《生物统计学》杂志上。

根据他们的分析报道，研发药物获得FDA批准进入临床I期的总成功率为13.8％，该数据略高于最近对类似数据集的其他分析报道（Thomas 2016；Hay2014）。从临床I期进入临床II期的药物成功率为66.4％。从临床II期进入临床III期的成功率为58.3％。从临床III期到获得批准的概率仅为59.0％。这意味着，每5个进入临床III期 “确证性” 试验的药物，至少2种没有获得在研适应症的批准。

从治疗领域看，研究者从数据中了解到，临床药物研发成功率，从肿瘤的3.4％，到疫苗的33.4％不等。众所周知，肿瘤药物的开发最为困难，也是唯一成功率小于15%的治疗领域。如果排除肿瘤药物进行评估，临床药物研发的总成功率，从13.8％增加到20.9％。

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临床试验如何变坏

知道了各个临床阶段和适应症的成功率，我们现在来进一步探讨：为什么很多临床试验会以失败告终。

任何失败的临床试验，其失败的原因，可能多种多样。有些失败，确实不可避免，但是大多数失败，都要归罪于1）初始开发策略不周全，2）对关键生物学原理和/或药物开发原则的错判。

在临床开发的早期，临床试验失败的原因可能特别简单，如：人类受试者对药物的反应与动物模型中不同。这是许多治疗领域的主要问题，如肿瘤免疫学，尤其是缺乏动物模型的领域。

当有关疾病或病症的知识或机制尚不清楚，如罕见病，也容易出现临床试验失败。孤儿药是指用于诊断、治疗、预防罕见疾病或者罕见状态的药物、疫苗、诊断试剂等（不同国家对于罕见病的定义并不统一，美国2002年规定，在美国范围内，患病人数低于20万人口的疾病属于罕见病），这种药物往往更难开发，部分原因就是它们的发病机制尚不清楚。研究表明，孤儿药物试验比非孤儿药试验，成功率更低（6.2％，总体药物试验成功率为13.8％）。

对临床研究药物与人体相互作用的了解不足（即药代动力学和药效学），也可能成为临床试验失败的原因。在动物和人类之间、在健康受试者和患者之间，或者不同人种群体之间，药物与人体之间的作用，都可能不同（有时候这种变化会很大）。

临床试验失败，除了上述的生物学因素，还有许多其他因素也能导致失败，例如：

研究设计不充分；

剂量选择不恰当；

评估时间表不佳；

评价指标不合适；

数据分析不合理。

甚至安慰剂效应，也是导致临床试验失败的原因，特别是在临床III期。

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如何降低失败率？

导致临床试验失败的问题很多，可能出现在临床开发的任何阶段。尽早采取措施，防止这些问题的发生，非常重要。很有必要在开展临床药物试验前，咨询经验丰富的行业专家，并在临床药物开发过程中，及时给予建议以免问题导致的失败。

南京希麦迪医药提供全方位的临床开发服务，包括药品和器械的注册、医学事务、临床运营、生物样品分析、药物警戒、数据管理和统计分析等。希麦迪已经成为近百家国内外知名生物医药企业的临床CRO合作伙伴。希麦迪的团队聚集了行业内的专家和精英，拥有丰富的新药I-III期临床、器械临床和BE试验经验，参与了前沿领域的临床试验监查和项目管理工作，以下总结将有助于降低临床试验失败的几率：

合理充分的临床设计

初始临床试验研究设计十分重要。临床试验研究设计有许多选择，药物开发人员很容易在这里犯错误，我们需要注意以下问题：

平行研究还是交叉研究？

自适应设计要作何考量？

研究人群范围是否合适？

入排标准都有哪些？

如何设计最佳剂量、药代动力学（PK）、采样时间表？

食物影响、药物相互作用、肝肾功能如何考量？

一个最佳的临床试验设计，可以与FDA等监管机构沟通，以确保临床试验的正确性。

利用建模和模拟来帮助药物开发与评估

还有一个重要方法，是使用建模和模拟，提升总体药物的开发与评估的能力。建模和模拟的方法，适用于多个方面，从预测合适的剂量，到了解药物浓度与预期（或者非预期）药效（PD）之间的关系。建模和模拟还可以表征药物的PK / PD变化，有助于理解导致该变化的因素。在临床药物开发的关键节点，基于模型进行药物开发，可以节省大量时间和金钱，加快产品上市过程。

选择合适的疗效终点

选择合适的疗效终点很重要，甚至可能意味着试验药物是否有效。最相关的疗效终点，是那些最直接关联到临床效果的终点，这也是监管部门也最感兴趣的。但有时候替代终点，反而可能是快速批准的最有效途径。

为大众提供尽可能多的，安全有效的治疗方法，临床药物开发人员和监管部门，一直在探索生物标记物指导下的患者筛选，甚至作为疗效报告请求批准。这通常发生在上市后监控，以检验直接效益（例如肿瘤病人的整体生存期）。

生物标志物是指能客观测量并评价系统、器官、组织、细胞及亚细胞结构或功能的改变或可能发生改变的指标，这些指标反映了疾病过程活动，并与疾病进展定量相关。被认为能反映临床效益的生物标记物被称为替代标记或替代终点。为了帮助临床药物开发者，FDA提供了替代终点的列表，这些终点已被用作药物和生物制剂批准的基础。尽管生物标志物的使用尚存争议，其准确预测临床益处的能力也各不相同，但它们仍然是可行的选择，尤其是在肿瘤等治疗领域。

当然，无论选择传统的疗效终点，还是选择生物标志物等替代方法，在做决策时，都应仔细考虑潜在的风险和获益。

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结论

临床试验阶段中投入了大量的时间和资金，即使这样，有时临床试验也会失败。提前了解临床试验失败的原因及其预防措施，对于加快新药上市的速度至关重要。希麦迪医药团队拥有丰富的新药I-III期临床、器械临床和BE试验经验，为研究者的临床试验赋智赋能，提高成功率，降低失败率。

参考文献：

1.Wong C.H., Siah K.W., and LoA.W. (2018). Estimation of clinical trial success rates and related parameters.Biostatistics. https://doi.org/10.1093/biostatistics/kxx069

2.Thomas D. W., Burns J.,Audette J., Carrol A., Dow-Hygelund C., and Hay M. (2016). Clinical DevelopmentSuccess Rates 2006–2015.  San Diego:Biomedtracker.

3.Hay M., Thomas D. W.,Craighead J. L., Economides C., and Rosenthal J. (2014). Clinical developmentsuccess rates for investigational drugs. Nature Biotechnology  32, 40–51. https://doi.org/10.1038/nbt.2786

来源：希麦迪医药