CAR-T失宠？

近日，网络上流传一副趣图：CAR-T疗法光环渐渐褪去，双特异性抗体则让血液科医生的流连忘返。

CAR-T疗法为何从2年前的“当红辣子鸡”渐渐失宠？记者从行业人士获悉，这与近期业内一些顶尖公司在双特异性抗体与CAR-T之间披露的治疗数据和决策相关。

放弃

在12月5日的“R&D Day”上，诺华宣布暂时放弃实体肿瘤领域CAR-T细胞免疫疗法的研究计划。不过仍然会通过合作伙伴继续推进该疗法的开发，并计划利用内部人才来解决第一代产品存在的问题。

在2019年腾讯科学WE大会开幕前夕，权威癌症免疫学家、美国艺术与科学院院士、Carl June接受媒体采访时表示，世界上10%的癌症是血液癌症，90%是实体瘤。他预测在5年之内，所有的血液肿瘤都可以通过CAR-T疗法实现治愈。

诺华突然宣告公司内部暂时放弃用于实体瘤的CAR-T技术开发，态度转变极大，至少释放了一种信号，就是这项任务可能极为艰巨。

迄今为止，CAR-T疗法的成功几乎都集中在恶性血液病方面。尽管进行了广泛的研究，CAR-T疗法用于实体瘤的效果还不太好。其中一个挑战是CAR-T细胞如何发现实体瘤的肿瘤细胞。

对于大多数实体瘤，更常见的是发现肿瘤相关抗原(TAA)。与血液学肿瘤相比，在实体瘤中找到理想的靶抗原更加困难。血液肿瘤，如急性淋巴细胞白血病(ALL)或慢性淋巴细胞白血病（CLL）普遍表达B细胞标志物CD19，实体瘤则很少表达一种肿瘤特异性抗原（TSA）。

对手

12月7日-10日在美国佛罗里达州奥兰多召开的第61届美国血液学会年会（ASH2019）上，罗氏公布了其开发的2款CD20/CD3双特异性抗体mosunetuzumab和CD20-TCB治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）患者的新数据。

尤其是mosunetuzumab联合Tecentriq（atezolizumab）具有令人鼓舞的疗效：客观缓解率（ORR）方面，惰性NHL为62.7%（n=42/67）、侵袭性NHL为37.1%（n=46/124）；完全缓解率（CR）方面，惰性NHL为43.3%（n=29/67），侵袭性NHL为19.4%（n=24/124）。CR显示出持久性，82.8%（n=24/29）的惰性NHL患者在初始治疗后26个月内仍处于缓解状态，70.8%（n=17/24）的侵袭性NHL患者在初始治疗后16个月内仍处于缓解状态。在先前接受过CAR-T细胞疗法的患者中，ORR为38.9%（n=7/18），CR为22.2%（n=4/18）。

换句话说，CD20/CD3双特异性抗体对于CAR-T疗法治疗没有响应的R/R NHL患者中也能够产生缓解。

进展

尽管CAR-T疗法在实体瘤上的突破有限，但并没有抑制研究者对CAR-T这种新兴疗法的热情。Clinicaltrials显示，截止到2019/12/9，与CAR-T疗法相关的临床试验项目为331个，其中在中国开展的为174个。

就在12月7日，FDA正式授予强生从金斯瑞引进的CAR-T在研产品JNJ-68284528（JNJ-4528）突破性疗法认定（BTD）。这也是该产品继今年2月和4月先后获得美国FDA孤儿药认证和欧洲药品管理局优先药物认定（PRIME）资格后，收获的又一个国际权威认可。

BMS在ASH2019年会上公布了JCAR017对复发性/难治性的慢性大B细胞性淋巴瘤（DCBCL）的I期临床试验（代号TRANSCEND-NHL-001）结果。总缓解率（ORR）为73％（n = 187/256），其中包括53％（n= 136/256）的完全缓解率，达到主要终点；。中位PFS为6.8个月，中位OS为21.1个月，达到次要终点。

吉利德公司在ASH2019年会上公布了Yescarta的三年随访结果（中位随访39.1个月），其中2期队列中约有47％（n=47/101）的难治性大B细胞淋巴瘤依然存活，中位OS为25.8个月。

12月4日发表在Nature上题为“c-Jun overexpression in CAR Tcells induces exhaustion resistance”的一篇论文中，来自斯坦福大学医学院的研究团队找到了一种重编程CAR-T细胞的新方法，改造后的CAR-T细胞活性延长，且对抗实验室和小鼠中人类癌细胞生长的有效性也大大提高。

参考资料：Genentech Announces New Data on Novel Cd20-cd3 Bispecific Cancer Immunotherapies in People With Difficult-to-Treat Lymphomas

来源： 医药魔方   作者：青瓦