对PD-1疗法产生抗性怎么办？来自美国免疫疗法学会年会的答案

虽然PD-1/PD-L1抑制剂问世以来，已经在多种类型的癌症患者中产生了显著的疗效，但是能够从这些疗法中获益的患者只占患者总数的20%左右。对于那些对PD-1/PD-L1抑制剂产生耐药性的患者来说，他们的治疗选择仍然非常有限。因此，如何提高癌症免疫疗法的效果是这一领域的研发重心。

11月9日，在第34届免疫疗法学会年会（SITC 2019）上，NextCure， Nektar Therapeutics，和Mirati Therapeutics公司分别公布了各自癌症免疫疗法的最新临床结果。这三家公司的开发方向体现了提高癌症免疫疗法疗效的不同策略。今天我们来看一看这几种不同策略在临床试验中的表现。

NextCure——去除免疫系统的另一套刹车

NextCure公司开发在研疗法NC318的初步结果在上周一经公布，即引起了业界的广泛关注。NextCure是免疫检查点领域的著名学者陈列平教授创建的生物技术公司。

NC318是一款靶向Siglec-15（S15）蛋白的“first-in-class”单克隆抗体。我们经常听到对免疫检查点抑制剂的一个比喻是它们就好比去掉免疫系统的“刹车”，让免疫系统这辆“车”能够跑起来。而Siglec-15蛋白是PD-L1之外，陈列平教授的研究团队使用发现PD-L1的T细胞筛选系统，发现的另一个重要的“刹车”。

Siglec-15表达在某些肿瘤和M2巨噬细胞上，大约15-25%的癌症患者表达Siglec-15。值得一提的是，Siglec-15的表达与PD-L1的表达并不重叠，因此靶向Siglec-15的NC318可能为那些对PD-1/PD-L1疗法产生耐药性的患者，或者PD-L1表达很低的患者提供一种新的治疗手段。

在SITC年会上公布的最新试验结果表明，在1/2期临床试验的1期阶段中，NC318在49名包括不同癌症类型的难治性患者中表现出良好的安全性。而且，在包括非小细胞肺癌（NSCLC）、子宫内膜细胞癌、卵巢癌、默克尔细胞癌和头颈癌的患者中表现出可喜的抗癌活性。值得注意的是，这些患者都是非常难治的患者，平均接受过3种前期疗法的治疗并且疾病进展。而且，这些患者并没有依据PD-L1和Siglec-15的表达水平进行过筛选。

接受NC318单药治疗的13名NSCLC患者平均接受过4种前期疗法的治疗，而且都对PD-1/PD-L1疗法产生耐药性。在这些患者中，10名患者的疗效能够得到评估，其中1名患者达到完全缓解，1名患者达到部分缓解，4名患者疾病稳定（其中3名疾病稳定时间超过16周）。NextCure公司的首席医学官Kevin Heller博士强调这些患者的Siglec-15表达水平尚未得到检验，研究人员仍然需要检验这些患者的Siglec-15表达水平，探索NC318显示出的疗效与Siglec-15表达水平之间的关系。

NextCure公司表示，在这一临床试验的2期阶段，该公司将招募PD-L1表达水平低（TPS<50%）的NSCLC、头颈癌、卵巢癌和三阴性乳腺癌患者接受NC318的治疗。这些患者的Siglec-15表达水平将在试验结束后进行检验。

自从PD-1/PD-L1抑制剂问世以来，靶向其它免疫检查点蛋白的疗法大多需要和PD-1/PD-L1抑制剂联用才能展现出疗效。NC318作为单药治疗表现出的喜人效果。由于这些患者并没有经过依据PD-L1或Siglec-15表达水平进行筛选，NC318可能在经过生物标志物筛选的患者群中表现出更好的疗效。我们期待NextCure能够带来更多好消息。

在药明康德微信号回复“NextCure”，即可获得NextCure公司关于NC318的PPT文件下载链接。

Nektar——踩下免疫系统的“油门”

如果说NC318的作用是进一步去除免疫系统的“刹车”的话，Nektar公司开发的bempegaldesleukin（NKTR-214）则是踩下免疫系统的“油门”。Bempegaldesleukin是一款倾向与IL-2信号通路中的CD122受体相结合的激动剂。IL-2信号通路在刺激淋巴细胞的增殖和分化方面具有重要作用，IL-2是最早的癌症免疫疗法之一，然而，IL-2本身会同时激活调节性T细胞（Treg）的增殖，这些细胞会起到抑制免疫反应的作用。Bempegaldesleukin通过选择性激活IL-2信号通路，刺激CD8+效应T细胞，天然杀伤细胞和CD4+辅助T细胞的增殖。

百时美施贵宝（BMS）公司去年与Nektar达成高达36亿美元的研发合作，研究bempegaldesleukin与BMS管线中多种免疫检查点抑制剂（包括PD-1抗体Opdivo，CTLA-4抗体Yervoy）联用的效果。在治疗黑色素瘤患者时，Opdivo+bempegaldesleukin表现出尤其出色的疗效，也因此被FDA授予突破性疗法认定。

在SITC大会上，Nektar公布了名为PIVOT-02的临床试验结果。在这项试验中，转移性（stage IV）黑色素瘤患者接受了bempegaldesleukin和Opdivo构成的组合疗法的治疗。截至今年9月25日，患者中位随访时间达到18.6个月。组合疗法达到53%的客观缓解率，34%的完全缓解率，疾病控制率达到74%。

在中位随访时间为18.6个月时，中位无进展生存期和中位缓解时间尚未达到，获得缓解的患者中85%的患者缓解状态仍然得到维持。

在Nektar召开的相关投资者电话会议中，这一临床试验的负责人，MD安德森癌症中心的Adi Diab博士强调，获得缓解的患者随着时间的推移，缓解程度进一步加深。而且，PD-L1阴性（TPS<1%）的患者也能够获得缓解。

BMS目前已经开始名为PIVOT IO 001的3期临床试验，使用bempegaldesleukin和Opdivo构成的组合疗法，一线治疗初治无法切除或转移性黑色素瘤患者。

在药明康德微信号回复“Nektar”，即可获得Nektar公司关于这一组合疗法的PPT文件下载链接。

Mirati——双管齐下

Mirati公司开发的KRAS G12C抑制剂MRTX849得到了业界的广泛关注，不过该公司研发进展更快的是名为sitravatinib的口服受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂。Sitravatinib是一款具有谱系选择性的RTK抑制剂，它能够抑制几种类似的RTKs，包括TAM（Tyro3/Axl/MERTK），VEGFR2和KIT。而这些RTKs在营造具有免疫抑制功能的肿瘤微环境方面具有重要的作用。

通过抑制这些RTKs，sitravatinib能够起到多种调控免疫系统的作用，包括将具有免疫抑制功能的M2巨噬细胞转化M1巨噬细胞，扩展CD8阳性T细胞数目，降低具有免疫抑制能力的调节性T细胞（Treg）和髓源抑制细胞（MDSCs）细胞的数目。可以说这是一种在去除“刹车”的同时又踩下“油门”的疗法。

在SITC大会上，该公司公布了sitravatinib与Opdivo联用，治疗在接受过铂基化疗和免疫检查点抑制剂治疗后疾病进展的转移性尿路上皮癌患者的2期临床试验结果。截至今年10月17日，总计22名患者的疗效能够被评估。其中6名患者达到完全缓解（CR，1名）或部分缓解（PR，5名），而且组合疗法的疾病控制率达到95%。4名获得缓解的患者已经接受治疗超过6个月。

“这一治疗转移性尿路上皮癌患者的2期临床试验疗效数据表明，sitravatinib与Opdivo联用的效果不局限于NSCLC患者，”Mirati公司总裁兼首席执行官Charles M. Baum博士说：“我们将通过于百济神州的合作，扩展评估sitravatinib在治疗其它癌症患者时的效果，他们包括NSCLC，肾细胞癌，肝细胞癌，卵巢癌，和胃癌。”

今年，NextCure创始人陈列平教授在接受药明康德的专访时曾经指出，由于肿瘤的异质性，每一款创新免疫疗法，能治疗的也只是一部分患者。然而，随着新的信号通路不断被发现和应用于创新疗法开发，我们将进一步扩展能够治好或控制的癌症种类。SITC大会上的最新研究成果表明，我们正在路上前进！

来源：药明康德