肺动脉高压的临床药物现状

肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)是当前临床上较难治愈的一类慢性心血管疾病，全球约有1%的人口受到PH的困扰，而65岁以上人群的发病率甚至高达5%～10%。PH的病因复杂，临床诊断也没有明确的生物标志物、手术和介入疗法对少数特定类型的PH有效。当前临床上最主要的治疗方法是舒张血管的药物，但是这种方法不能降低患者的死亡率且治疗效果差；另外临床上可用于治疗PH的药物也很有限。

01、临床上治疗肺动脉高压的药物现状

目前用于临床的抗肺动脉高压药物主要有前列环素类似物、前列环素受体激动剂、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶-5抑制剂以及可溶性鸟苷酸环化酶受体激活剂，但均存在一定的问题。

依前列醇是第一个上市的前列环素类似物，但反跳现象严重，限制了其在临床上的使用；贝前列环素疗效不稳定，无法作为PH治疗的首选药物。

伊洛前列素做成吸入制剂，可能是治疗严重肺动脉高压患者的有效药物。

静脉滴注曲前列环素疗效最好，口服制剂是否能够长期使用还有待观察。

赛乐西帕靶向作用于前列环素受体，不易产生快速耐受现象，适于持续治疗，同时还能减少恶心、呕吐等不良反应，较为安全，但长期治疗的疗效仍需进一步观察。

内皮素受体拮抗剂均存在较为严重的肝功能损伤等不良反应。

西地那非是第一个上市的磷酸二酯酶-5抑制剂，虽然价格便宜，但是其失效快，而且对症状没有明显的改善，疗效有限。

伐地那非虽可快速地舒张肺血管，但患者预后仍不尽人意。

利奥西呱可改善对磷酸二酯酶-5抑制剂效果不理想的患者症状，但是会引发低血压，限制了其在临床上的使用，另外还可引起胃肠道不适、出血等。

表1. 上市肺动脉高压药物一览

02、以其他适应症为主的上市药物抗PH研究现状

以“老药新用”的方式进行临床研究的药物比较多，但是效果仍然有限：

伊马替尼在一定程度上遏制了肺动脉高压的发展，但是高剂量的使用产生的不良反应事件与给药问题而终止治疗的患者高达93.8%。

肺动脉高压患者经法舒地尔治疗后，心功能指数明显增高，但高剂量可能导致严重的肾功能损伤。

治疗高血压的西氯他宁可通过恢复内皮型一氧化氮合成酶结构，改善部分血管内皮功能，且经西氯他宁治疗后，对其他疗法无应答的患者的功能分级由IV级转为II级，氨基末端脑钠肽前体水平降低，可作为一种靶向血管重构与右心功能障碍的新疗法。

他克莫司在2015年、2017年分别被美国、欧盟批准作为孤儿药治疗肺动脉高压，然而，其治疗潜力受药物自身特性限制，如溶解度低、不稳定等，但具有极佳的研发前景。

03、结论

近年来，临床上对肺动脉高压的诊断与治疗已取得一定进展，药物的开发也在持续进行，但目前仍急需价格低廉、对因治疗的药物，针对多靶点的联合治疗是未来治疗的主要方向。尽管新型抗肺动脉高压药物研发之路万分艰难，但随着对相关研究的深入，相信肺动脉高压的死亡率与预后终会得到控制及改善。

参考文献

[1] Hoeper MM, Humbert M, Souza R, et al. A global view of pulmonary hypertension[J]. Lancet Respir Med, 2016, 4(4): 306-22.

[2] Simonneau G, Gatzoulis MA, Adatia I, et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension[J]. J Am Coll Cardiol, 2013, 62(25): D34-41.

[3] Luo L, Zheng W, Lian G, et al. Combination treatment of adipose-derived stem cells and adiponectin attenuates pulmonaryarterial hypertension in rats by inhibiting pulmonary arterial smooth musclecell proliferation and regulating the AMPK/BMP /Smad pathway[J]. Int J Mol Med, 2018, 41(1): 51-60.

[4] Khouri C, Lepelley M, Roustit M, et al. Comparative safety of drugs targeting the nitric oxide pathway in pulmonary hypertension: a mixed approach combining a meta-analysis of clinical trials and a disproportionality analysis from the World Health Organization Pharmacovigilance Database[J]. Chest, 2018, 154(1): 136-47.

来源： 药渡   作者：刘sir