罗非昔布有望重返市场

据《State News》报道美国一个叫做Tremeau Pharmaceuticals 的生物技术公司正在开发默沙东原COX2抑制剂万络（通用名罗非昔布）的一个仿制药产品TRM - 201，准备用于血友病患者因关节淤血而导致的血友病性关节病。万络曾经是个非常受欢迎的关节炎止痛药物，也被医生标签外使用用于血友病性关节病，所以疗效基本可以保证。Tremeau也在开发默沙东另一个COX2抑制剂Arcoxia的仿制药。

药源解析

万络事件是制药史上一个比较重要的事情。非甾体抗炎药（NSAIDS）是一类经典的止痛药，但基本上是两眼一抹黑通过动物痛觉模型发现，后来才知道其机理是抑制COX。但这类药物对COX无亚型选择性，同时抑制COX1和COX2。抑制COX2是可以止痛，但抑制COX1会带来出血风险、限制这类药物的使用。90年代随着新药发现技术的发展， 制药界有了寻找选择性COX2抑制剂的条件。法玛西亚的西乐葆是第一个上市的COX2抑制剂，迅速成为一个重磅药物、并成为辉瑞2002年收购法玛西亚的主要诱因。COX2还有一个重要插曲是罗彻斯特大学专利案，罗彻斯特大学申请了通过抑制COX2止痛的专利、但并没有找到任何化合物可以证明这个假说。后来想依靠这个专利从COX2销售提成结果被判无效，这在当时是个设立先例的重要专利案。

万络第二个上市，在8000多人参与的VIGOR试验中万络比萘普生出血率低2/3、但心梗发病率增加3倍，当时默沙东乐观地认为这个差别是因为萘普生有心脏保护作用。这个盲目乐观的错误后来也在NGF抗体的关节损伤副作用解读又重演了一次。虽然FDA增加了心梗风险的警告但对万络销售并未造成太大影响，万络是当时推广力度最大药物、着名花样滑冰选手Hamill伴随“a beautiful morning”配乐的广告现在还历历在目。后来默沙东为扩大适应症到结肠癌预防做了APPROVE试验，结果又发现心梗增加、试验被提前终止。默沙东立即宣布撤市万络，但因为这个产品用量较大、据估计有6万人可能因为用这个药物死亡，默沙东面临无数官司。现在的CEO Frazier是当时默沙东的首席律师，正是因为他的出色表现令默沙东仅以50亿美元了结了所有官司，为他后来掌管默沙东奠定了基础。当时辉瑞刚刚花了天价买了西乐葆就遇到家门不幸，压力可想而知。虽然西乐葆没有撤市但因整个COX2家族受到质疑销售受到严重影响。

当年也有人质疑默沙东仓促撤市万络是否合理。新药永远要平衡收益与风险，患者需要用药说明已经处于需要帮助的境地。心梗风险虽然存在但绝对值非常低，不用药的代价是时刻存在的疼痛。厂家遇到这种复杂情况一方面要考虑官司失败的赔款，另一方面搞清楚到底是不是产品问题通常需要昂贵耗时的试验。即使最后说明你产品没有严重问题，你已经错过了有限的专利保护期。葛兰素的Avandia就是这样一个例子，因为心血管风险差点撤市、后来又说没啥风险，但年销售26亿美元早已成为追忆。COX2的立项假说非常合理，出事后有个理论认为COX1、COX2的功能平衡很重要，所以传统NSAIDS虽然也抑制COX2但没有心血管风险。但后来证明现实更复杂，事实上所有NSAIDS可能都增加一定风险，无论COX功能是否平衡。2016年的大型PRECISION试验表明西乐葆与布洛芬的心血管风险并无差别。

万络当年的人群是年纪较大的关节炎患者，另外因为高强度推广医生使用可能也不是最谨慎，真正受到伤害的可能是那些有多种并发症的高危人群。血友病性关节病患者年纪更轻，心血管风险相对次要。另外血友病患者止血功能有障碍，使用有出血风险的传统NSAIDS显然风险更大。大众常见病因毒副作用撤市重返市场用于专科病的例子有几个，其中最有名的是造成上万海豹婴儿的反应停从妊娠止吐到多发性骨髓瘤的转变。另外造成多人心脏瓣膜损伤的减肥药氟苯丙胺也很可能重新上市用于Dravet综合征。找到一个药物的合理适应症是个复杂漫长的过程，遗憾的是有限的专利保护令原研厂家经常无力及时、准确发现这些适应症。

来源：美中药源   作者：路人丙